현내1(A) - 1. Urinary Disease의 임상적 접근 및 실험실적 진단 - 백지복습

신장 질환의 유병률 / 신장의 기능 4가지 설명

• 신장 질환은 개나 고양이에서 호발하는 장기 이상 질환으로, 환자의 사망률에 영향을 끼치는 주 원인이다.
• 신장 질환의 유병률(prevalence) 또한 높은 편. (개에서 0.5-7%, 고양이에서 1.6-20%)
• 신장의 기능
  • (1) 소변의 형성(urine formation)
    • 산성도를 조절하여 항상성 유지 (maintenance of normal fluid balance)
    • 노폐물 배설 (removal of metabolic waster products)
  • (2) 혈액 생성에 관여 (production of cell blood cells)
    • erythropoietin 합성 및 분비
    • cardiac output의 25%가 신장에 온다고 할 만큼 혈류 의존성 높음
  • (3) 전신 혈압 조절 (regulation of blood pressure)
    • 낮은 혈압 → Na+ 배설 중단(retention), renin 활성화, angiotensin 2 분비(renin-angiotensin-aldosterone activation), 말초 혈관 수축 → 혈압 상승
    • 높은 혈압 → Na+ 과다 배설(excretion), prostaglandin 분비 촉진, 모세혈관 확장
  • (4) 비타민D 합성 → 뼈 형성 (skeleton formation)
    • 비타민D → 미네랄 대사 영향 인자(parathyroid hormone, clacitonin 등) 조절하는 역할
    • 만성 신부전 환자의 경우, 비타민D/칼슘/인 등 호르몬 분비에 영향을 받기 때문에 뼈 대사에 장애를 줄 수 있음

신장의 기본 구조 / 네프론의 개수 / podocyte 설명 / 정상 urine 생성량

• 신장의 기본 단위 : Nephron
  • 네프론 = 신소체(renal corpuscle) + 신세뇨관(renal tubules)
    • 신소체 = 사구체, 사구체낭 포함
• 개는 40-50만 개, 고양이는 20만 개 정도의 네프론으로 신장 구성
• 
• Podocyte
  • podocyte가 혈관에 process(돌기)를 뻗어 부착한다.
  • 중간중간 pore가 생기는데, 이 pore의 크기가 혈액에서 소변으로 여과되는 크기를 결정한다.
  • 일반적으로 6만 달톤의 크기 → 대부분의 세포는 이보다 커서 정상적으로는 여과되지 않는다.
    • 사구체염이나 손상으로 podocyte가 손실되어 구멍이 커지면 무분별한 여과가 발생.
  • 처음 빠져나가는 액체 = 여과액 = 물, 작은 용질(urea, creatin 등)을 포함
• 정상적인 urine 생성량 (dog&cats) : 20-45mL/kg/day

Urinary disease의 임상 증상 (비정상 소변의 종류) / 소변량 감별 기준

• 임상 증상만으로 감별 진단은 어려운 편.
• Anuria (무뇨) : 오줌이 제대로 생성되지 않거나, 배출되지 않음
  • 주로 요로 폐색으로 인해 발생, AKI(급성 신부전, Acute Kidney Injury) 의심
• Oliguria (핍뇨) : urine output 감소
  • 부분 요로 폐색, 신부전 의심, 전신 탈수 질환, UTI (요로감염증)
• Polyuria (다뇨) : 비정상적으로 많은 urine 생성 또는 배출 / 주로 상부 비뇨계 문제
• Dysuria (배뇨통) : 배뇨 곤란, 통증
• Stranguia (통증배뇨) : 느리고 고통스러운 배뇨
  • 요도, 방광의 근육 경련(spasms) 등에 의함
• Pollakiuria (빈뇨) : 소량씩 자주 배뇨 / 주로 하부 요로계 문제
• Urinary incontinence (요실금) : 비자발적 배뇨 (통제 불가)
• Nocturia (야뇨) : 밤에 배뇨하고 싶어짐, 노령 동물에서 주로 발생
  • 다뇨나 요실금의 초기 증상일 수 있음
• Hematuria (혈뇨)
• Pyuria (농뇨)
• Malodorous urine (악취 나는 소변)
• 비특이적인 신장 질환 증상으로 lethargy(기력 저하), anorexia(식욕 부진), weight loss(체중 감소) 등이 나타날 수 있음.
  
• 소변량 감별 기준
• 정상 소변량 : 1-2ml/kg/hour
• 무뇨, 핍뇨 : 6시간 이상 1-2ml/kg/h 이하 OR 12시간 이상 배뇨 없음
• 다뇨 : 50ml/kg/day
• 음수량 기준
  • 정상 개 : 60-90ml/kg/day
  • 정상 고양이 : 45ml/kg/day
  • 다음(Polydipsia) : 100ml/kg/day 이상

Urinary disease 환자에서 할 수 있는 문진 & 신체 검사

• presenting complaint
  • onset : 급성? 점진적?
  • progresssion : 진행? 유지? 악화?
  • 이전 치료에 대한 반응
• signalment : 동물에 대한 자세한 설명 (품종의 나이, 성별, 독특한 특징 등)
• environment : 실내? 실외?
• geographic origin & travel history : 어디서 왔고, 어디를 다녔는지
• exposure to other animals : 다른 환자와 접촉 여부 → 감염성 질환인지 확인
• vaccination status : 외부 기생충에 대한 구충 등
• diet : 식이
• previous trauma, illness, surgery : 이전 병력
• exposure to potential nephrotoxins : 신장 독성을 유발하는 물질들
  • Ethylene glycol in antifreeze : 부동액 노출?
  • chicken jerky treats (개)
  • easter lilies (고양이) : 백합 노출?
  • aminoglycosides
  • NSAIDs : 항생제 복용 경험
• 스트레스성 events : 고양이는 특히 스트레스에 취약
  
• 신체 검사 :

사구체 기능 평가

사구체 기능 평가의 기준을 설명하여라.

• GFR (사구체여과율) : GFR이 감소하면 신장 질환의 발생/진행을 의미.
• BUN (혈중요소질소) : 간에서 만들어져 신장에서 배출되는 물질로, GFR이 감소하면 BUN 농도가 증가.
  • 단백질 소모량, 고단백 식이, 간 이상 등에 영향을 받을 수 있음.
• SCr (serum creatinine) : 근육 대사로 생성되어 신장으로 배설되는 물질로, GFR이 감소하면 SCr 농도가 증가.
  • 신장 기능 75% 이상 손상 시 유의미. 근육량에 영향을 받음.
• SDMA : 단백질 분해의 부산물, 신장에서 여과됨, 높은 민감도 (조기 marker)
• 단백뇨 : 신장 기능이 떨어질수록 단백뇨 정도가 심해짐.
  

GFR에 따른 BUN 수치

• 신장이 심하게 손상되었을수록(GFR 수치가 낮을수록) BUN 수치 변화의 폭이 크다.
• GFR이 충분히 정상일 때는 BUN 수치 변화 폭이 작다.
  

creatinine에 따른 GFR 수치

• GFP 수치가 낮을수로(신장 손상이 심할수록) creatinine의 농도 변화폭이 크다.
  

BUN/SCr ratio

• 민감도를 높이기 위해 비율 단위를 이용할 수는 있으나,
• 식이나 근육량에 따라 각각의 값이 달라지므로 임상적 효용 가치는 떨어지는 편.
• Reference range : 개와 고양이에서 7-37
  (pre-renal과 post-renal 감별 가능)
  

SCr & SDMA 수치 진단

1. SCr 정상(WNR; within normal range) + SDMA 상승

• 초기 신부전 의심
• 근육이 많이 소모된 환자에서 SC 낮게 나왔을 가능성
• 비신장질환(lymphoma), psychogenic polydipsia

2. SCr 상승 + SDMA 정상

• 근육이 많은 개체
• 심한 용혈이 있나?

3. SCr 정상 + SDMA 정상

• 신장 기능 장애일 가능성 적음

GFR (정의/기준/평가 방법에 대해)

GFR (Glomerular filtration rate)

GFR이란?

• 사구체여과율 (GFR, Glomerular filtration rate) : 1분당 신장에서 여과되는 여과액의 속도 (the flow rate of filtered fluid through the kidney each minute)
• GFR의 감소 = 신장 질환의 발생 또는 진행을 의미
• 만성 신장 질환(CKD) 의 평가에 유용한 지표
  • 만성 진행성 신질환에서 네프론의 2/3(66%) 이상이 기능을 하지 않으면 GFR이 감소
  • Azotemia는 네프론의 75% 이상 손상되어야 증상을 보임
  • GFR의 감소 지표가 더 민감함

기준

• GFR이 1.5~2ml/kg/min 이하 이면 신장 기능의 감소로 판단할 수 있음.
  • 정상 GFR 범위 : 개는 3.5 내외, 고양이는 2.5~3.5, 대형견보다 소형견에서 높음.

평가 방법 1 (Urinary clearance methods)

• Creatinine, iohexol 이용 (inulin은 잘 이용하지 않음)
• 외부에서 물질을 주입하여, 일정 시간 동안 [혈장에 존재하는 양] & [소변으로 빠져나가는 양] 을 파악하여 공식을 통해 측정
• 최소 12-24시간의 측정이 필요하여 번거로움, 측정 가능한 업체가 적음
  

평가 방법 2 (Plasma clearance methods)

• 간접적인 측정으로 유사값을 구하는 방법.
• Collect blood samples
• IV로 외부 물질(creatinine, iohexol) 주입 후 정해진 시간마다 (4-10시간) 채혈하여 해당 물질의 농도 측정, 공식 이용하여 계산
• 혈액을 뽑아서 하므로 간단하나, 반복 채혈해야 하는 단점.
• 사람에서는 자주 이용되나 수의학에서는 크게 X
  

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BUN (정의/임상적 의의(민감도와 특이도)/기준에 대해)

Blood urea nitrogen (BUN)

• BUN(혈중 요소 질소, Blood Urea Nitrogen) : 간에서 만들어져 신장에서 배출됨.
• urea의 배출은 glomerular filtration에 의해 일어나므로, BUN 농도는 GFR과 반비례 관계 (여과율이 감소하면 혈중 요소가 증가해 BUN 농도 높아짐)
• 신장 질환에 대한 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)는 낮은 편으로, 다른 검사도 같이 이루어져야 함.
  • GFR과 대략 반비례하지만, BUN 수치는 신장 이상 외에도 다양한 원인으로 인해 변할 수 있으므로 반드시 관련되었다고 판단할 수는 없음.
  • 다른 원인 : 간 이상, 단백질 소모량 증가 (발열, 화상, 스테로이드 투약), 단백질 소화 증가로 인한 암모니아 생성량 증가 (상부 위장관 출혈, 고단백 식이)
• Reference range : 개는 8-25mg/dL, 고양이는 15-35mg/dL

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SCr (정의/임상적 의의(민감도와 특이도)/기준에 대해)

Serum creatinine (SCr)

• Serum creatinine (SCr) : 근육의 phophocreatine이 대사되어 생성된 물질로, 사구체 여과액을 통해 빠져나가 신장으로 배설됨.
• BUN과 달리, 식단 등에 의한 수치 변화가 거의 없음.
• BUN과 마찬가지로, 신장으로 배설되기 때문에 GFR과 대략 반비례 관계.
• BUN에 비해선 높지만, 그럼에도 낮은 특이도와 민감도를 가짐.
• 신장 기능이 75% 이상은 손상되어야 유의미한 지표로, 조기 marker로서의 기능은 떨어짐.
• 근육량에 영향을 받는 지표로, 근육이 많은 품종에서는 더 높이 측정됨.
  • 하운드, 그레이하운드, 복서, 썰매견 품종에서 높음.
• 따라서 BUN과 마찬가지로 다른 자료와 함께 해석해야 유의미.
• Reference range : 개는 0.3-1.3mg/dL, 고양이는 0.8-1.8mg/dL

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SDMA (정의/임상적 의의(민감도와 특이도)/기준에 대해)

Symmetric dimethylarginine (SDMA)

• Symmetric dimethylarginine (SDMA) : 단백질 분해의 부산물. 순환계로 방출되어 신장에서 90% 이상 여과됨.

• SDMA의 혈청 농도 측정으로 GFR 지표 이용 가능

• SCr(creatinine)에 비해 민감도가 높음. (신장기능 이상 초기에도 빠르게 상승하여 조기 진단에 유용)

  • 근육량, 황달, 용혈 등에 크게 영향 받는 수치가 아님.
  • 민감도(sensitivity)는 더 높으나, 특이도(specificity)는 여전히 낮음.

• 신부전 고양이에서 SDMA 상승 후 creatinine 상승까지 17개월 더 소요
  신부전 개에서 SDMA 상승 후 azotemia 확인될 때까지 9.8개월 소요 (빠른 진단 가능)

  

• Reference range : 개와 고양이에서 0-14 μg/dL

• IRIS stage : 혈중 creatinine, SDMA 농도에 근거하여 판단
  (18이 기준이나, reference range는 아직 14 기준)

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단백뇨(정의/측정 방법 3가지)에 대해

Proteinuria (단백뇨)

단백뇨란?

• 단백뇨 유무와 정도로 사구체 기능 평가 가능.
• 개에서 소량의 단백질 함유는 정상 범위이나, 신장 기능이 많이 떨어지면 단백뇨 정도가 심해지고 수치가 상승함.
• 단백뇨의 원인은 신장 자체 이상일 수도 있지만, 비신장성 원인(비뇨기계 염증, 장애물 등)일 수도 있으니 요비중, pH, 침전물 검사 등 복합 검사로 원인을 파악해야 함.
  • ex1. 침전물 확인 안 되는데 중증도 이상의 심한 단백뇨? → 사구체 질환 우선 의심
  • ex2. 혼탁+침전물+경미한 단백뇨? → 하부 요로계나 생식기계 질환 우선 의심

측정 방법 1 (Dipstick analysis)

• 
• 장점 : 저렴하고, 신속한 확인 가능
• 단점 : 반정량적 (semiquantitive analysis)
• 위음성 가능) bence jones proteinuria^[아주 작은 크기의 단백질이 빠져나오는 다뇨증], 소변이 묽거나 산성인 경우 : globulin보다 albumin을 더 민감하게 측정하기 때문
• 위양성 가능) 소변 채뇨 후 오랜 방치 후 측정했을 때

측정 방법 2 (24-hour urine protein excretion)

• 24시간 채뇨 후 단백질 측정
• 정량적 검사(quantitative analysis) 가능, 24시간 채뇨가 단점
• 원발성 환자 (사구체신염, amyloidosis) 환자는 이 결과가 크게 증가함
• Reference range : 개와 고양이에서 20mg/kg/day 이하

측정 방법 3 (Urine protein/creatinine(UPC) ratio)

• 장점 : 한 번 채뇨로 측정 가능, 정량적 검사(quantitative)
• 24시간 urine protein execretion과 상관관계가 높아 주로 사용됨
• 공복, 식사 여부, 측정 시간에 따라 변동폭이 크지는 않음.
• 주의사항
  • 간에서 채취해 가져온 소변에서 수치가 낮게 측정되는 경향이 있음
  • 농뇨가 있거나, 혈액이 오염되면 위양성으로 수치 높게 나올 수 있음
  • 상온에 오래 방치하면 수치 높게 나오는 경향 있음
• 샘플 채취 후 2-4시간 사이 빠르게 측정할 것을 권장.
• Reference range : 개에서 0.5 이상 (0.2-0.5 경계), 고양이에서 0.4 이상 (0.2-0.4 경계)

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세뇨관 기능 평가

세뇨관의 역할 / 정상적인 소변 농축 기능의 결정 요소

• 세뇨관 주요 역할 : 1차 여과액에서 필요한 물질 재흡수, 여과하지 못한 불필요 물질 배설, 소변 희석/농축

• 세뇨관 기능이 저하되면 소변 농축 기능 망가짐

• 농축 기능은 신체 내 수분과 혈액 농도 유지에 중요.

  • 수분 섭취는 음수+음식물(소량)에 의해, 배출은 소변(+호흡+대변)에 의해 이루어짐.
  • 즉 소변의 농축 정도가 신체 내 수분 조절 기전의 주요 경로임.

• 농축 기능 이상 시 수분 중독, 탈수 등의 병적인 이상 초래
  

• 정상적인 소변 농축 기능은 다음에 따라 결정.

  • 혈장 삼투압의 변화에 반응하는 시상하부의 osmoreceptor 기능
  • 뇌하수체에서 분비되는 ADH(antidiuretic hormone)
  • ADH에 대한 distal nephron의 반응

• 정상 동물은 혈장의 삼투압에 따라 농축 능력이 활성화되며, ECF 삼투압이 1-2%만 증가해도 osmoreceptor가 활성화되어 바소프레신(ADH) 분비.

세뇨관 평가 기준을 설명하여라.

• USG (urine specific gravity) : 소변이 얼마나 무거운지. 신장 기능의 2/3 이상 손상될 때 이상 나타남. 정상적으로 개는 >1.030, 고양이는 >1.035
• UOsm (osmolality) : 소변 안에 용질 얼마나 들어있는지. 1000-2000 mOsm/kg.
• Water deprivation test : 수분 제한한 상태에서 농축 능력 평가. 탈수에 대한 반응으로 endogenous AVP 분비되어야 함.
• Fractional clearance (FCx) : 전해질이 소변에서 얼마나 빠져나갔는지. 수치 증가 = 세뇨관 기능 이상으로 전해질이 많이 빠져나갔음을 의미.

USG, UOsm (각가의 정의, 기준 수치) + 저장뇨/등장뇨/고장뇨에 대해

USG(Urine specific gravity), UOsm(osmolality)

• 요농축+희석 능력을 평가할 수 있음. (total urine solute concentration)

Urine specific gravity (USG, 요비중)

• 증류수에 비해 소변이 얼마나 무거운지
• 신장 기능의 2/3 이상 손상될 때 요비중 변화가 나타남. 그 전에는 남은 신장들이 보상 기전을 통해 정상 범위를 유지.
• 정상 기능을 유지하고 있다면, 채뇨 시기와 상관없이 이 범위가 나옴
  • 개 : 1.030 이상
  • 고양이 : 1.035 이상
  • Maximum reference range : 1.001-1.075 (개), 1.001-1.085 (고양이)
• 굴절계(optical refractometer)로 측정. 여러 번 측정해야 정확도 높아짐. (사람에 비해 스틱은 부정확)

Urine osmolality (UOsm, 요삼투압)

• 소변 안에 용질이 얼마나 들어있는지
• 정상이라면 : 1000-2000 mOsm/kg

measurement methods

• 세뇨관 능력+환자 상태+수분 섭취량+전신 질환 등이 원인이 될 수 있으므로 → 단독 검사에는 한계가 있음.

저장뇨 (Hyposthenuria)	등장뇨 (Isothenuria)	고장뇨 (Hypersthenuria)
여과액 농도 > 소변 농도	여과액 농도 = 소변 농도	여과액 농도 < 소변 농도
농축은 못 시키나, 희석 능력은 남음.	세뇨관 지나면서 여과액보다 진하게 농축되는 게 정상인데, 그러지 못함.	콩팥에서 농축 일어났다는 뜻.
- 네프론 기능이 심하게 상실된 환자(azotemia 수준)에서는 지속적인 저장뇨 나타나지 X - 따라서 신장 질환 의심 환자에서 지속적인 저장뇨가 관찰된다면, 네프론 기능이 많이 상실되지는 않았을 가능성 - 또는 농축 기능에 영향을 주는 전신 질환	- 소변의 농축 능력 감소 - 농축 능력을 저해하거나, 다음 상태를 유발하는 전신 질환	- 탈수, 구토, 설사, hypervolemia 등 혈액 농축 - 신부전에 의한 신장 관류랑 감소 - 고양이가 물 안 마시면 요비중 높게 측정될 수 있음.

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water deprivation test

Water deprivation test

• 수분 제한 검사.
• 외부 섭취 수분량을 제한한 상태에서 인위적으로 탈수 유발 → 외부에서 항이뇨호르몬 주입 후 소변 비중이 얼마나 변하는지, 농축 능력이 잘 활성화되는지 평가.
  • 탈수에 대한 반응으로 endogenous AVP가 분비되는지
  • kidney는 반응성 있는지
  • azotemic 환자에서는 금지 !!!
• 장점 : 비교적 정확. 호르몬 분비 자체 이상인지, 신장 농축 능력 저하인지 확인 가능.
• 단점 : 탈수를 인위적으로 유발해야 하고, 검사 시간 오래 걸림(12-24h), 비용
• 요붕증, psychogenic polydipsia 등 환자에서 감별 위해 활용함.

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FCx (Fractional clearance of electrolytes) + 어떤 전해질 있는지

Fractional clearance of electrolytes (FCx)

• 전해질이 소변에서 얼마나 빠져나갔는지 확인하는 지표. (net result of tubular reabsorption & secretion)
• 수치 증가 = 전해질 많이 빠져나감 = 세뇨관 재흡수, 분비에 이상 있음
• 특정 전해질과 creatinine을 소변 및 혈장에서 측정 후 공식에 대입
• 일별, 시간대별, 환자별로 가변적 → 한 번 측정으로는 정확도 떨어짐, 임상적 활용도 낮음

FC _sodium

• pre-renal azotemia와 intrinsic renal failure를 구분.
• AKI(acute kidney injury)에서 회복에 대한 prognostic marker.

FC _potassium

• hypokalemia (저칼륨혈증)의 renal / non-renal 원인을 구분.

FC _phosphate

• CKD 환자에서 인 제한(phosphate restriction)이 잘 되었는지 (식이적으로, 또는 인 흡착제 활용 시)
• → 치료 반응 평가에 유용

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다른 test에는 무엇이 있는지

Diagnostic imaging (영상 진단)

• Radiography (엑스레이 검사) : 신장 크기에 대한 정보 제공
• Intravenous urography (IVU) : 배뇨 쪽의 특이적인 검사
  • 신장 크기, 모양, 위치, 그 외 기능 평가
  • 조영제를 IV로 주사하여 신장이 조영제를 얼마나 잘 여과 후 배설하는지 평가
  • 신부전 보유, 탈수 개체에서는 권장되지 않음.
• Ultrasonography (복부 초음파) : 신장 capsule, cortex, medulla 등 내부 구조 관찰
• Scintigraphy : 정상적인 신장보다 GFR이 확연히 감소, 신장 기능 자체를 평가. 국내에서는 X

Renal biopsy (신장 생검)

• 앞선 검사를 통해 감별되지 않거나, 아래와 같은 증상일 때 고려
  • PLN (protein-losing nephropathy)의 감별
  • CKD와 AKI의 감별
  • AKI에서 tubular 기저막의 상태 파악
  • 감별에 의해 치료 계획이 바뀌거나, 임상적 가치가 있을 때
• 마취의 위험도가 존재.
• 말기 신부전일 경우 조직병리학적 검사를 한다고 치료 계획이 크게 달라지지 않음. 이럴 때 굳이 하지 X
  
• 네프론 밀도가 높은 신장 피질에서만 sampling하는 것이 이상적
• 사구체가 10개는 들어갈 수 있도록 충분한 크기 확보
• 가능한 피질에서 진행. 수질까지 바늘 넣어서 신장 손상될 수 있음.