박내2(A) - 2. Idiopathic epilepsy

3주차 (3/21) : Seizure

Idiopathic epilepsy in dongs and cats : management & medical therapy

T → history로 판단 가능

Intracranial	Extracranial
두개 외 이상 없으면 Intracranial 원인 감별	Extracranial 원인 먼저 감별
Degenerative - IJD, DJDD 등 - storage disorders (유전성, 대사 물질의 세포내 축적) : 퇴행성이지만 유전적 문제로 어릴 때 나타남 Anomalous - Hydrocephalus Neoplasia Infectious / Inflammatory Idiopathic Trauma Vascular	Metabolic - Liver disease : PSS 등 - Hypoglycemia / Hyperglycemia, 당뇨 - Electrolyte changes : Na, Cl 높거나 낮을 때 - Renal disease → uremic encephalopathy - Polycythemia (적혈구 ↑) ← 신장 종양(RCC) 등 Toxic - Heavy metals (납중독, 수은 중독) - Organophosphates (바퀴벌레약) - Others

Definition of seizures (1)

• Clinical signs 중 가장 중요한 것 중 하나인 seizures (발작)
• Seizures (발작) : 뇌의 전기적 활성이 달라서 일시적으로 나타내는 증상
  • 일반적으로 운동 활동_{motor activity}의 증가, 의식 상태_{state of consciousness}의 변화(감소), 자율신경계 활동의 증가(비자발적 운동 활동_{involuntary motor activity})와 관련된 주기적이고 재현 가능한 행동의 변화_{periodic, reproducible change}.
• Convulsion (경련) : motor activity를 동반. (팔다리를 허우적거리거나..) -seizure의 일종.
  • 항경련제 (Anticonvulsants) : 경련을 막음
• Epilepsy (간질) : 반복적인 seizure가 계속된 상태
• Seizure의 진단은 대부분 EEG(뇌파검사) - but 국내에 전문가가 부재하여 대부분 MRI 진단에 의존.
  • MRI는 뇌의 구조적 질병을 찾는 것으로, 전기적 이상인 간질을 찾기는 쉽지 않음. 그래서 idiopathic일 때가 많음.

seizure의 양상과 원인

• Tonic-clonic seizure : 전신 발작(generalized seizure)의 한 형태로, 의식 소실과 함께 근육의 강직 및 반복적인 경련을 특징으로 함.

  • 의식 없음 + recumbency + motor activity 있음 + chomping (세게 씹는 행동) + 눈에 의식 없음
  • 발작이 끝나면 방향 감각이 소실되어 허우적대다가 정상으로 돌아옴
  • 근육이 갑자기 강직되는 tonic 단계 + 근육이 반복적으로 수축이완하여 허우적대는 clonic 단계
  • Seizure는 forebrain (diencephalon + 대뇌 반구) 의 문제.

• Tremor : 몸을 계속 떨지만 의식은 있는 상태. Partial seizure로 보기도 함.

  • 주로 소뇌의 문제.
  • Steroid에 드라마틱하게 반응함. (⇒ Corticosteroid responsive tremor syndrome, CRTS)

• Paddling (stuper, coma) : 완전히 의식이 없이 발바닥을 허우적거리는 seizure.

  • 뇌압이 매우 높음, 거의 comatose 상태.
  • Head trauma, brain tumor 등으로 뇌압이 상승하면서 PLR 반응이 소실된 paddling 증상 나타남.
  • 예후 불량

원인	(실제 환자 기반으로 설명)
Hydrocephalus (A)	- 뇌압이 높음, coma 상태. Tonic-clonic seizure. - MRI상 lateral ventricle 매우 확장. - 수두증 치료 (뇌척수액 감소) → 항경련제 처치하여 치료.
Uremic encephalopathy (M)	- Kidney failure → uremia → uremic toxin이 BBB를 통과 - 온 몸을 떨고 의식이 없는 tonic clonic generalized seizure를 보임.
GME (I-immune)	- 자가면역성으로 발생한 뇌의 염증. - Lymphocyte가 뇌에 침윤하여 비감염성으로 생긴 뇌수막염. - Spinal cord, midbrain, diencephalon, cerebellum 등 다양한 부위 → generalized seizure 유발
CDV (Distemper, I-infection)	- 국소적인 muscle twitching → 입 주변에서 partial, 지속적으로 발작. - Chewing gum sign : 얼굴 안면이 찡그려지고 계속 껌을 씹는 듯한 모습. - Distemper는 거의 사라져서 근 20년 동안 보기 어려움..
Cataplexy, Narcolepsy	Cataplexy (이완발작) - 정상적으로 잘 돌아다니다가, 낯선 사람을 만나면 부분 발작. - 갑작스러운 근육의 힘 상실, 마비 증상 → 의식은 있으나 제대로 뛰지 못하고 주저앉음. - 순간적인 신경 과흥분 상태로 인해 나타남. Narcolepsy (수면발작, 기면증) - 잘 운동하다가 갑자기 자는 경우 - 마찬가지로 신경 과흥분 상태 때문. - 둘 다 약물 치료로 잘 해결됨.

Definition of seizures (2)

Generalized convulsive seizures (grand mal; 대발작)	- 경련을 동반한 전신 발작. - 전신 경련과 motor activity를 동반한 tonic clonic 상태.
Generalized non-convulsive seizure (petit mal; 소발작)	- 의식 저하, recubency, 팔다리 허우적 등 motor 증상이 없음. - impaired/altered consciousness (의식의 변화), absence-type seizure (멍하게 있다가 갑자기 쓰러짐), no motor component (팔다리를 앞뒤로 움직이지 않음) 등 - 동물에서 rare하지만 없지 않음. 잘 보고되지 않는 것.
Generalized - 빈도수에 따라	(1) Isolated (1/24h) : 24시간 내 1회, 단발성 (2) Clustered (>1/24h) : 24시간 내 다회 (3) Status epilepticus (>15min or repeated) : 15분 이상 지속 또는 반복적으로 발생
단계에 따라	(1) Aura : 경련 전 발작, 발작 전 불안, 흥분, 행동 변화 (허우적) 등 (2) Ictus : 실제로 seizure 발생한 상태 (3) Post ictus : Seizure 후 다시 회복하는 단계
형태(운동성)에 따라	(1) Tonic (sustained increase in muscle contraction) : 지속적 근육 수축 상태. 근육의 긴장도가 높음. (2) Clonic (repetitive, brief, involuntary muscle contraction) : 반복적 근육 수축 상태. 수축만 하고 있는 X 수축했다 이완했다. : Facial twitching, chomping, jerking(목이나 사지 떨림) ⇒ Tonic-clonic seizure가 가장 많음. (3) Atonic (sudden reduction or loss of muscle tone) : 신경 등의 손상으로 근육 긴장도가 갑자기 소실되는 상태.

Seizure diagnosis

Seizure은 진단명이 아닌, symptom/clinical sign에 해당함. Idiopathic epilepsy 만 진단명이 될 수 있음. / 나머지는 Brain tumor, PSS 등으로.

• Idiopathic epilepsy : 원인을 알 수 없는, 아주 어릴 때부터 생겨서 평생 항경련제를 먹어야 함.
• Acquired epilepsy : head trauma에 의한 출혈, hypoxia 등으로 인해 뒤늦게 속발적으로 발생 (post-traumatic seizure)
• Active epilepsy disease : 어떤 원인에 의해 나타난 발작으로, 기저 질환 치료가 중요. Brain tumor, 염증, hydrocephalus 등에 의해 → 해당하는 약물도 같이 먹어야 함.

Time line analysis
<1살	Active
1-3살	Idiopathic
3-6살	Acquired
> 6살	Active

Acquired seizure의 원인

• Most common : toxic 또는 metabolic
• Metabolic
  • hypoglycemia(저혈당)
  • 간 질환 (PSS, cirrhosis, hepatitis)
• Toxicites
  • 유기인제 (Organophosphate intoxication)
  • 납중독 (Lead poisoning)
  • 부동액 (Anti-freeze poisoning)

대부분 long-term 항경련제 치료가 필요하다. 쉽게 해결 어려움.

Differentiation of seizures

	검사 결과
MDB	Normal	Abnormal	Abnormal
CSF tap	Normal	Abnormal	Normal
EEG	Normal	Abnormal	Abnormal
MRI	Normal	Abnormal	Normal
	⇒ idiopathic 전부 검사해도 정상	⇒ Active	⇒ Acquired epilepsy CSF는 이미 치유되어서 (?) 뇌파에 이상은 있으나, MRI상으론 잘 안 보임. 뇌파 검사가 필요함.

Treatment

• 완치가 불가능할 때가 많다.
• 빈도를 줄이고, 중증도를 낮추는 것이 목표.
• 치료에 대한 기준으로는 2가지 의견이 있다.
  • 2주에 1번 발생할 경우 반드시 약을 쓴다.
  • 최초 seizure 시 바로 약을 쓴다.
• 사람에서는 뇌파 검사를 해서 전기적 이상이 나타나는 부위를 절제하기도 한다.

📋 Case 1 : Idiopathic epilepsy

S

History taking

• 1y, Female, YT, 5.3kg
• TPR) 38.4℃, 96회/분, 116/분
• CC) Cluster seizure (3개월령 이후부터 나타남)
  • Isolated seizure → cluster seizure 됨
  • tonic clonic seizure, 1-2분 진행

O

Diagnostic test

• CBC, Serum chemistry, Distemper, X-ray, CSF 모두 정상 ⇒ 다 정상, 진단이 어렵다.

Diagnostic test : EEG analysis (뇌파 검사)

• Photic stimulation(광자극)에 의한 간질 파형 생김.
• 사진1) FP1, FP2 (Frontal lobe L&R) → T3, T4 (Temporal lobe L&R) 에서 극서파(Spike-and-wave)가 나타나기 시작.
• 사진2) 완전한 간질파형이 우측 반구 전반에 걸쳐 나타남. (Right parietal to Temopral lobe)
• 즉 국소적인 전류가 뇌 전체로 퍼지는 generalized seizure, 간질성 발작이 나타나고 있음.

A & P

발작에 대한 치료 진행.

Progress note

• Monotheraphy | phenobarbital 투여하고 증량
  • Phenobarbital 이 가장 효과 좋음. Phenobarbital + Potassium bromide만 써도 85%는 치료됨
• Combination therapy | Phenobarbital은 간독성이 있음, KBr과 병용함.
  • 발작이 사라져서 용량을 줄이자 재발. 최소 3개월에 걸쳐 천천히 감량해야 함.
• Progress note | Refactory seizure (2주 동안 4번) - 너무 적은 용량 먹여서.
• Triple therapy | Cluster seizure (심하면 하루 5번 이상) ⇒ Phenobarbibal + Potasussium bromide + gabapentin
• Progress note | seizure 횟수 및 지속 시간 감소 → 며칠 만에 거의 관찰 안 됨.

• Triple therapy로 gabapentin을 투여했더니 횟수가 감소했다. Triple therapy를 최초 보고한 케이스로, gabapentin을 시도했다는 게 유의미.
• but 약을 3개 써야 했던 게 아니라, 약을 너무 급하게 줄였던 것이 문제가 된 케이스.
• Phenobarbital이 가장 좋다. 가장 1차적으로 투여하는 약물. 단점 - 간독성이 있고, 2주에 1번 농도를 체크해야 함, 향정(귀찮음).
• KBr(Potassium Bromide)는 향정신성이 아니다. Phenobarbital과 병용하지만, 좀 잡히고 나서는 단독으로 사용 가능.
• 이 둘만 써도 85%는 잡히지만, 그래도 안 되면 약을 추가한다.
• Diazepam : short-acting drug. 급하게 경련 잡을 때 짧게만 사용한다. 정맥 잡기 어려우니 직장으로 투여. 고양이한테서는 항경련제(anticonvulsant)로 좋은 약.
• Gabapentin 추가 가능.

⇒ Phenobarbital + KBr (+Gabapentin) 으로 치료한다!

Anticonvulsants

요약
Phenobarbital	First choice, 간독성 주의, 2주마다 농도 체크. 혈중 농도 높아지기까지 2주 필요.
KBr	병용하면서 Phenobarbital 천천히 감량.
Diazepam (Benzodiazepines)	short-acting (20분 이내로 급하게 control) 간 독성, 금단 현상
Gabapentin	GABA 촉진 → 칼슘 채널 차단하는 항경련제. 잘 안 잡히면 추가. 신경통에도 효과.
Zonisamide	부작용도 꽤 있고 효과가 썩..? but 한국에서 많이 써 옴.
Levetiracetam	최근 알려짐. 생체 이용률 높고 잘 배설됨.
Imepitoin	최근 도입, 효과는 있기도 하고 없기도 하고.

Benzodiazepines

Benzodiazepines

• Diazepam (0.5-1.0mg/kg IV)
• Midazolam (0.066-0.22mg/kg IV)

향정신성이므로 사용 다 기록해야 함.

• Rapidly absorbed, short-acting (20분 이내 control)
• 고양이에서 primary 가능, 개에서는 emergency에만.
• Intrarectally (직장으로) & intranasal (코에 분사) 가능 → 정맥을 잡기 힘든 발작 상황에서도 사용 가능.
• CRI (Constant rate infusion) : 0.5-2.0mg/kg/hr
• 부작용 :
  • 진정
  • Skeletal muscle relezants (ataxia, weakness)
  • 금단현상 - Tremor, weight loss, 체온 증가, seizure
  • 간독성 (항상 모니터링!)

Phenobarbital sodium

Pentobarbital sodium

• Phenbarbital (2-5mg/kg IV)
• Pentobarbital (2-15mg/kg IV) [ENTOBAR] - 최면제, 안정제

• 15-20분 뒤에 효과가 나타난다. (그래서 급하게 잡을 때는 벤조디아제핀류를 같이 쓴다.)
• 정맥주사 후 5-6시간씩 오래 잠든다는 것도 주의.
• 지속적인 발작, 경련이 있고 약물도 잘 듣지 않을 때 재우기 위해 사용함.
• 부작용
  • Sedation, Ataxia, PU/PD, polyphagia (밥을 많이 먹고 살이 찐다, obesity 가능성)
  • 개에서는) 간독성(hepatotoxicity), Induction of liver enzymes : CP450가 induction됨, 같은 대사 경로의 약물이 빨리 분해되어 농도가 확 떨어질 수 있음.

Potassium Bromide (KBr)

Potassium Bromide (KBr)

• 22mg/kg q12h

• 먹인 뒤 3개월 후 혈중 농도를 검사함.
• 활성 혈중 농도 : 1200-2000ug/ml
• 초기에는 한 번에 100mg 이상 사용하거나, 2배(44mg) 사용하다가 적정 용량으로 줄여 사용하기도. 이렇게 loading dose는 책마다 다르다.
• 일반적으로 가루를 희석시켜서 경구로 투약 (정맥주사 가능한데 우리나라에서는 통과X)
  • 참고로 매우 쓰기 때문에 맛있는 거 섞여서 먹여야 함..
• 부작용
  • sedation, ataxia
  • Polyphagia, vomiting, anorexia
  • constipation, pruritus, muscle pain
  • placenta 통과 가능 → neonatal bromism, bromide 중독 가능
• hypoadrenocorticism 환자 : hyperkalemia 상태인데 KBr 주면 상태 심화됨. 조심해서 사용.

Combination therapy : Phenobarbital + KBr

• Phenobarbital 먼저 써 보고, 증상이 안 나타나거나 간독성 나타나면 combination.

• (1) 주로 저녁에 KBr 33mg/kg로 시작

• (2) 2번째 KBr 투여하면서 phenobarbital 50% 감량 (하한선: 2mg/kg)

• (3) 이후 Phenobarbital 감량 원칙 - 4주 먹인 뒤 50% 감량

  • 길게 잡고 tapering, 갑자기 끊으면 큰일남. (seizure 재발)

• Original dose의 12.5% 까지 감량했을 때 끊고, KBr로만 유지해도 됨.

• Cluster seizure가 계속 나타나는 심한 경우

  • (1) Phenobarbital 4mg/kg BID (아침 2mg/kg, 밤 2mg/kg, q12h) + KBr 33mg/kg SID
  • (2) 2주 뒤 phenobarbital 농도 체크 → 용량 조절 (계속 2주 간격으로 검사)
  • (3) 3개월 뒤 KBr 농도 체크 → 용량 조절

Zonisamide

Zonisamide

• 5mg/kg q12h

• Sulfonamide-based anticonvusant (항경련제로 제대로 인정받은 건 아니지만 한국에서 잘 사용)

• Sulfonamide 함유 → 건성각막 유발 (안구건조증)

• 부작용 : KCS, 과민반응, 골수억압, 장기간 처방 시 polyarthritis 등

Gabapentin

Gabapentin

• 25-60mg/kg/day, 3-4번에 나눠서

• GABA : 칼슘 채널에 작용해서 칼슘 유입을 차단. 신경 전달, 전기 활성을 차단 → 흥분 억제.
• Gabapentin : GABA의 분비를 촉진하는 Calcium channel blocker
• 심장 칼슘 채널 차단에 주의.
• 단순한 항경련제는 아니고, 신경통, DISC 질병, 내장통 등에도 사용 가능.
• 부작용 : sedation, GI irritation, 그러나 상당히 안전한 편
• 고양이들이 검사를 힘들어할 때 미리 소량 투여 → calm down.

Levetiracetam

Levetiracetam

• 20mg/kg PO q8h

• high bioavailability : 개에서 잘 흡수된다
• 대부분 오줌으로 배설된다 (90%)
• 하루에 3번 먹이는 게 원칙이지만, 현실적으로 2회 투여가 보통
• 부작용 : restless, vomiting, ataxia

Imepitoin [Pexion]

• 최근 출시된 약. 향정 분류되진 않음.
• 효과는 듣기도 하고 안 듣기도 함.

4주차 (3/28)

Seizure therapy

• Epileptic seizure의 80% 이상 phenoparbital + KBr로 치료함.
• 이걸로 치료 안 되는 5~10%는 약물 add-on.
• 한 번 생기면 거의 평생 치료해야 하는 병 → 낮은 약부터 시작하여 반응 없으면 next step으로.

Additional consideration

1. 유기인제(Organophosphate) 계통의 항기생충제/살충제(insecticides) 약물은 피한다.

• Seizure의 역치를 낮춘다.
• 벼룩, 진드기 약물은 발작 치료 시 가능한 처방 X

2. Balanced, low protein 식이 권장.

• 신부전으로 인한 uremic toxin ↑ , 또는 간 문제가 있는 환자에서 seizure 발생.
• 신부전 같은 원인이 없는 일반적인 상황에서는 단백질 제한할 필요 없음.

3. Pet’s daily activities를 기록하자. (seizure의 duration, severity를 포함하여)

• 반려동물의 상황을 수의사에게 잘 전달하는 것이 중요.

4. 정기적 검진이 중요하다. (2주 후, 1달 후, 2달 후, .. 나중에는 6달마다)
5. 6개월에 한번 MDB(minimum data base) 수집한다.
6. 항경련제 약물의 혈중 농도는 6개월에 1번 (혹은 더 자주) 검사한다.

• 만약 seizure가 발생하거나, 양상이 변하면 더 자주 검사.

Neurologic emergency

Emergency로 간주하는 상황 (즉시 내원 필요)

• Malignant seizure (status epilepticus) : 지속적(반복적)으로 경련하는 것
• 5분 이상 지속되는 generalized seizure
• 1시간에 3번 이상 발생하는 seizure

하루 한 번 정도 짧게 발작하는 것은 응급 상황은 아님.

Status epilepticus

Seizure이 지속적으로 반복되는 것.

• 치료 목표 | seizure stop시키기.
  • 산소 공급, ventilation
  • 체온을 낮춰준다 (경련 시 체온 상승)
  • 뇌 손상 방지를 위해 항산화제 (anti-oxidant medication; ROS가 악영향 줄 수 있음) : N-acetylcysteine
• Treatment
  • Diazepam IV (0.5mg/kg, 용량 중요하지 않음)
  • 발작이 멈추지 않으면, diazepam 다시 투여하거나, phenobarbital을 combination해서 투여
    • 0.5mg/kg diazepam + 1mg/kg pentobarbital + 1mg/kg phenobarbital (IV)
  • 발작이 멈춘다면, phenobarbital PO
    • 유효 혈중 농도까지 2주 걸리므로, 그동안은 seizure 나타날 수 있음.
• 진정된 후 혈액 검사, 저혈당(hypoglycemia)가 있으면 glucose 투여
• Hypocalcemia → 칼슘 보충 필요,
  • Ecampsia : 젖을 먹이는 어미 개에서 칼슘이 많이 빠져나가 발생하는 seizure.
  • 칼슘은 심장을 빨리 뛰게 해 부정맥을 유발할 수 있음 → 반드시 ECG monitoring 같이.
• 칼슘, 포도당 수치가 모두 정상이고 뇌 염증이 의심되면 → methyl-prednisolone IV
  • Methyl-prednisolone = Solu Medral (15-30mg/kg) : 수용성 스테로이드, 오줌으로 빠져나감, 장출혈 주의.
• 그래도 해결되지 않으면 호흡마취(general anesthesia): propofol이나 isoflurane 이용.
  • 호흡마취를 통해 안정되었으면 경구 phenobarbita 투여.
  • 호흡마취 어려우면 6-8시간마다 phenobarbital 정맥 주사

Propofol

• 1-6mg/kg IV | 또는 CRI (0.1-0.6mg/kg)
• GABA agonist (대부분의 발작을 calm down, induction에 많이 사용함)
• 좋은 마취제. Status epilepticus (주로 간성 뇌증에 속발된 경우; PSS, cirrhosis 등)
• 부작용 : 호흡기, 심혈관 억제 기능이 세서 천천히 주사 필요. / 중독 주의
  • 특히 brachycephalic dog에서 천천히 주입. 정맥주사로 확 넣으면 즉사할 수도
  • propofol은 seizure가 관리 안되고 계속 심할 때 쓰는 약. 장기적 치료를 위한 약이 아니라.

Early management for seizure

• Seizure의 텀이 길다고 해도 약물을 계속 먹여야 한다.
• Cluster pattern의 경우, 발작과 발작의 간격이 좁아지면 malignant seizure가 될 수 있다.
  • 하루에 3번 이상 발작이 나타나는 cluster pattern에서는 가능한 빨리 약을 먹어야 함.