Reoviridae (Ch.15)

기말고사 예상

• 유전체 dsRNA, 10-12 segmented
• segmented 때문에 나타나는 특징 : 복제 과정에서 genetic reassortment가 같은 genus나 serotype끼리 발생할 수 있어 바이러스 다양성이 특이적으로 높고, 혈청형이 많으며, 개별 strain이 다양하게 존재함.
• [Bluetongue]
  • 청색증 유발 pathogenesis : 피하 침투 → 국소림프절에서 복제 → 다른 장기로 전파 → 바이러스가 혈중으로 퍼짐, 모든 type의 혈구에 감염. 바이러스가 직접 매개하는 혈관 손상 혹은 바이러스 감염세포가 분비하는 vasoactive mediator의 영향으로 양에서 vascular leakage가 일어난다. 심한 경우 이러한 혈관 손상으로 인해 혀의 청색증이 나타난다.
  • 매개체 모기(Culicoides) : 거의 독점적으로 무는 곤충에 의해 전파되어 등에모기가 활동하는 늦은 여름과 이른 가을에 주로 감염이 발생한다.
  • 부검소견 : 구강 점막의 충혈, 과도한 구강 분비물, 입에서의 거품, 폐부종, 머리와 목의 부종, torticollis 등
  • 백신 고를 때 주의점 : 약독화 생백신은 약독화가 덜 된 경우 임상증상을 유발할 수 있고, genetic reassortant가 유발되어 병원성을 회복하고 질병을 유발할 수 있음.
• [African horse sickness]
  • 2가지 임상형
    • pulmonary form: 중증의 진행성 호흡곤란 발생, 폐사
    • cardiac form: 증상이 오래 지속되고 가벼움, 특징적인 부종, 결막에서 충혈, 출혈 발생, 목, 흉부에서 피하 부종
  • 부건소견에서 확장된 폐가 나타나는 이유 : 혈관 손상으로 심낭수와 흉수, 심낭 출혈, 부종성 흉부 림프절, gastric fundus의 울혈 등으로 폐가 팽창됨
• [Rotavirus]
  • 설사 유발 pathogenesis
    • 바이러스에 감염되면 소장 villi 끝의 erythrocyte가 파괴되어 장에서 흡수 장애와 소화장애가 나타난다.
    • 손상된 villi로 인해 이당류 분해효소가 줄어들면 glucose-coupled trnasport가 감소하고, 소화되지 않은 모유가 남아 세균 증식과 삼투압 불균형을 유발한다.
    • 바이러스 NSP4 단백질의 enterotoxin 작용과, 바이러스로 유도되는 신경전달물질의 작용으로 장 상피의 분비 pathway가 활성화된다.
    • 전해질이 장관 내로 분비되어 설사 증상이 더 심하게 유발된다(secretory diarrhea)

15. Reoviridae

Keyword

• 가장 복잡함 (multi-segmented dsRNA genome이면 전부)
  Reoviridae, Birnaviridae만 dsRNA (둘 다 non-enveloped)

type	dsRNA
genome	10-12 (both) segments
morphology	isometric
envelope	X
복제효소 / 장소	virion RNA polymerase / 세포질

Classification

• family Reoviridae (Respiratory Enteric Orphan)
  • genus Orbivirus
    • Bluetongue virus
    • African horse sickness virus
    • Ibaraki virus
  • genus Rotavirus
    • Rotavirus
  • genus Orthoreovirus
  • genus Aquareovirus
  • genus Coltivirus
  • genus Seadornavirus

• birna, picobirna 제외한 모든 ‘multi-segmented dsRNA genome’이 Reovirus에 해당. → Family 분류가 매우 복잡하고, genera까지 상당한 차이가 있음.

Structure

• 10-12 segmented dsRNA, 길이는 20kbp 내외 (Reo, Biranviridae만 유일하게 dsRNA임 (둘 다 noneveloped))
  • 이 segments를 서로 공유할 수 있어서, segment 여러 개 생성하고 assembly 단계에서 나눠가져감.
  • 복제 과정에서 다른 strain 유전체와 reassortment가 흔하게 일어남 (RNA mutation만큼 높은 빈도)
  • genetic shift와 drift → 다양성이 매우 높고, 혈청형 많고, 개별 strain 다양
• non-enveloped, 구형, 직경은 55-80nm.
• 3겹의 capsid layer, 정이십면체. outer capsid는 genera마다 차이 있음.
  • outer capsid : VP4, VP7 단백질 → attachment & entry
  • core particle : VP1/3 (transcription)

Replication

• 세포질에서 복제됨.
• 세포질에 일종의 intracytoplasmic inclusion body인 viroplasm(virus factory) 발생
• Genetic reassortment (=antigenic shift)가 같은 genus나 serotype끼리도 발생함.
  • antigenic shift : 다른 바이러스가 segment를 서로 교환하여 나타나는 결과 (같은 segment를 여러 개 갖지 않음)
  • antigenic drift : 염기서열에서 mutation이 오랜 시간 누적 발생
• Rotavirus : proteolytic cleavage로 세포 침투의 감염능 증가

genus별 특징 비교

• genus 아주 많지만, 배운 질병이 속한 Orbivirus와 Rotavirus 집중 비교

Orbivirus	Rotavirus
절지동물 전파, Bluetongue과 African horse sickness 등	신생 개체에서 설사 증상, 전 세계적, 토착화
높은 안정성, 좁은 pH 안정 범위 지질 용매에 저항성 낮음	넓은 범위의 pH에서 안정 지질 용매에 저항성 높음
segment 10개 (9개 monocistronic + 마지막 10번째는 2개 coding) 총 11개 단백질	segment 11개 (10개monocistric, 마지막 11번째는 2개 coding) 총 12개 단백질
receptor-mediated endocytosis clathrin-dependent endocytosis	recepter-dependent endocytosis direct penetration
Outer capsid의 VP2, VP5 & Core protein의 VP7 → cell attachment	Outer capsid의 VP4, VP7 → attachment & entry Core particle의 VP1/3 → transcription

• Orthoerovirus의 σ1 단백질 : 표적 세포에 대한 부착을 매개함.

Orthoreovirus의 특징 보충설명

• Outer cpasid : σ3 + μ1C complex
• subviral particle 2개
  • Infectious subviral particle (ISVP) : outer capsid 없음. μ1 단백질만 남음.
  • Core particle : outer&middle capsid 없음. σ1 단백질이 돌출된 spike를 형성.
  • outer capsid가 제거되어도 남아있는 σ1 단백질 분자가 cell attachment에 필요한 부분을 형성해 감염성 부여.

• Orbivirus, Coltivirus, Seadornavirus 등 일부 바이러스는 절지동물 벡터에 의해 동물에게 전염됨.
• Rotavirus의 Group A는 실온 보관해도 수 개월 안정, 냉동 보관 시 수 년간 안정.

전체 genus는 스터디 정리 때 만들었던 표로 대체합니다.. 에바적으로 복잡 이것만 30분 수업했는데 표도 사실 매우매우매우 요약적임 (중요X)

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15.1 Bluetongue virus

• genus Orbivirus
  • Bluetongue virus

• 남아프리카 → 유럽 → 지중해 분지, 아시아, 미국 중동 등지로 전파됨. 현재는 남극 제외 모든 대륙에 존재.
• 열대와 아열대 지방에서 가장 많이 발견됨.
• 혈청형 1, 2, 4, 9, 16 (제곱수..?)가 전파됨.
• 혈청형 1 : 유럽과 지중해 지역.
• 혈청형 8 : 가장 병원성 높음. 최악의 피해.

1. 역학

• Culicoides(등에모기속)에 의해 전파
• Culicoides가 덥고 습한 지역에 분포 → 계절적 질병, 늦여름-초가을
• 암컷 모기가 감염 동물을 흡혈 → 7-10일간 외부 잠복기 → 흡혈 과정에서 전파
• 지역을 넘어 전파되는 주요 원인

2. 증상

• 특정 양 품종, 야생 반추동물.
• 양의 임상증상
  • 며칠간 발열, 구강 점막의 충혈, 과도한 구강 분비물, 입의 거품.
  • 심한 경우 혈관 손상으로 인한 혀의 청색증 (“Blue tongue”).
  • 급각현 상태 악화, 폐부종으로 인한 호흡곤란, 폐사. 종종 급성 세균성 기관지폐렴.
  • 발굽의 coronary band의 충혈 → 통증으로 인해 몸을 웅크림(recumbent). [ FMD 와 감별 필요]
  • 특징적인 머리, 목 부종
  • 사경(torticollis) : 목 부위의 근육 괴사, 경련 등 때문
• 반추동물의 임상증상 (소, 염소, 대부분의 야생 ruminants)
  • 무증상 or subclinical
  • serotype 8 : 고병원성 (스라소니Eurasian lynx는 폐사에 이르기도 함)
• 생식 장애
  • 양에서, 백신 바이러스는 태반을 건너 태아에 감염 → 태아 폐사, 발달 이상, 선천성무뇌수두증(congenital hydraencephaly)
  • serotype 8 : 태반을 쉽게 건너 태아에 감염 → 폐사, 생식 감소, 무뇌수두증 유발

3. 병리 및 부검 소견

• 피하 침투 → 국소림프절 복제 → 다른 장기(폐, 림프절, 비장) 전파(Macrophage, Dendritic cells, Endothelium에서 복제됨) → 혈중으로 퍼지며 모든 종류의 혈구에 감염
  • 적혈구(혈구세포 중 수명이 길고 많이 존재하는 편) 감염 → viremia 오래 지속, vector로 전달
• 혈관손상 매개 → 혈전증, 조직 경색
  • [양] 전신 부종 (특히 폐부종)
  • [흰꼬리사슴] DIC, 광범위한 출혈
• 양에서의 병리
  • 구강, 식도, 전위, 소장의 광범위한 궤양, 출혈
  • 폐는 삼출물로 젖어 있고, 무겁고, 기도에 거품이 참
  • 과도한 심낭수와 흉수 (pericardial & pleural effusion)

4. 진단 및 치료

• 바이러스 순수 분리 어려움 : 혈구, 폐, 비장 시료
• 유정란, vero cell 등을 이용해서 blind passage (바이러스 검출이 어려워, 세포 독성이 관찰되지 않아도 계대를 넘김)
  • sensitivity 낮음 - 결국 바이러스가 분리되지 않을 수 있음
• VP7 단백질을 targeting한 혈청학적 기법 (competitive enzyme immuoassays)
• 약독화, 불활화 백신에 의존
  • 약독화가 덜 된 백신은 병원성 회복 및 임상증상 유발 가능 (위험)
  • 불활화 백신은 안전하지만 다양한 혈청형에 대해 개발되어 있지 않고, 반복접종 필요

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15.2 African horse sickness virus

• genus Orbivirus
  • African horse sickness virus

• 말에서 매우 치명적 (폐사율 ~90%) (노새, 당나귀에서는 그 정도 X)
• 사하라 남쪽 지방의 풍토병, 주변 지역 전파 / 서반구, 동아시아, 호주에서는 X
• 혈청형 9가지

1. 증상 및 역학

• Culicoides에 의해 전파, 늦여름-초가을 발생
• 역학은 Bluetongue과 유사

(1) pulmonary form

• 중증의 진행성 호흡곤란, 폐사
• 잠복기(35일) → 발열(12일) → 호흡 횟수 빠르게 증가, 앞다리 벌리고 머리 떨구고 콧구멍 확장한 채로 서 있음 → 경련성 기침, 땀을 많이 흘림, 비강에서 거품이 있는 액체 분비

(2) cardiac form - 증상이 더 오래 지속, 가볍게 나타남

• 발열(3~6일) → 특징적인 안와 눈꺼풀 부종, 결막에서 충혈&출혈 → 입술, 혀, 하악과 상악 사이, 후두부의 부종, 목과 흉부의 피하부종
• 폐사율은 <50%, 발열 시작 4~8일부터 사망

(3) mixed form

• 중간 정도, 폐사율 70%

(4) horse sickness fever

• 백신접종으로 일부 면역 형성, 또는 질병에 저항성 있는 경우(당나귀, 얼룩말) 발생
• 일시적 발열, 식욕 부진, 호흡수 증가, 낮은 폐사율

2. 병리

• 흡혈 곤충에 물리면 → 국소 림프절에서 먼저 복제되고 → 다른 조직과 장기로 전파 (1차적으로 macrophage, dendritic cells, 내피세포에서 복제)
• 치명적인 혈관 손상 발생
• 부검 소견 : 심각한 폐부종이 특징적으로 나타남.
  • 폐의 팽창, 무거움. (정상 폐는 쪼그라들어야 함)
  • 심낭수, 흉수, 심낭 출혈, 부종성 흉부 림프절, gantric fundus의 울혈 등으로 인함
  • 거품 있는 액체가 기관~기관지에서 발견되고 콧구멍으로 새어나옴.
  • 경정맥과 목 주변 피하조직에서 끈적한 노란 액체 발견

3. 진단 및 치료

• 순수 분리 시 마우스의 뇌내접종 이용
• 중화시험과 RT-PCR로 혈청형 구분
• 감염 후 회복한 말은 해당 혈청형에 평생 면역을 가짐. 다른 혈청형에도 부분적으로 면역을 가짐.
• 망아지는 어미 말의 초유에서 수동면역 획득 → 3-6개월 지속
• 불활화, 약독화 백신 가능
  • 약독화(attenuated) 백신은 polyvalent vaccine(여러 혈청형이 섞여 있음)을 순차적으로 접종

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15.3 Rotavirus infection

• genus Rotavirus

• 여러 동물의 설사 분변에서 분리되는 바이러스.
• 질병의 증상, 진단, 역학이 모든 종에서 비슷함.
• 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스, 랫드, 조류, NHP 등

1. 임상 증상

• 전염성 설사를 나타냄. (white scours of milk scours)
• 침울, 모유를 계속 마심, 분변이 매우 많아짐, 액상이고 종종 점액이 많이 섞임.
• 중증도는 무증상에서 설사, 폐사까지 다양함.
• 잠복기 1-24시간으로 짧음. 1-8주령의 어린 동물에서 주로 나타남.

질병에 영향을 주는 요인

• 우유를 많이 섭취 : 장상피에서 lactase의 분비 감소 → 많은 양의 우유가 소화되지 않은 상태로 장관 내에 존재 → 삼투압 장애, 많은 양의 설사
• 환경적 요인 : 모유 섭취량 감소, 세균 감염 발생, 위생이 좋지 않고 추울 때, 사육 과밀 시 심각해짐
• 나이 : 어린 동물은 탈수와 2차 세균 감염으로 폐사에 이를 위험이 있음
• Shedding : 분변을 통해 1g당 10¹¹까지 고농도로 나타나며, 발병 3-4일 후 최고조. 분변에서 몇 달간 생존 가능.
• 어떤 바이러스는 음수로 전파 가능

동물별 감염

• 주로 어린 양에서 전염성 설사를 보임. + 송아지, 새끼 돼지, 망아지 등
• 마우스의 신생 개체 : EDIM(epizootic diarrhea of infant mice) 발생 (흡수 장애, 계속 먹지만 왜소해짐, 폐사율은 낮음.)
• 어린 토끼 : epizootic의 경우 아주 높은 폐사율. / enzootic의 경우 m-Ab가 transplacentally하게 전달되어 이환율은 높지만 폐사율은 낮음.
• 조류 : 어린 칠면조에서 가장 흔함. 설사, wet litter, litter eating, 탈수, 증체량 감소, 안절부절 못함, huddling, 발육 부진, 폐사 등.

2. 병리

• 바이러스 감염 결과 소장 villi 끝의 (최종 분화된) enterocyte가 파괴됨. → 장에서 흡수장애, 소화장애 발생
• 손상된 villi로 인해 lactase 같은 이당류 분해효소가 줄어듦 → glucose-coupled sodium transport 감소됨 → 소화되지 않은 모유가 남아 세균 증식과 삼투압 불균형을 유발
• 바이러스의 NSP4 단백질의 enterotoxin의 작용과 바이러스로 유도되는 신경전달물질로 인해 → 장 상피의 분비 pathway가 활성화 → 전해질을 장관 내로 분비, 설사 증상 심하게 유발 (“secretory diarrhea”)

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