Ch.6-7 Adrenergic Agonists/Antagonist 아드레날린성 작용제/길항제
아드레날린성 약물
아드레날린성 약물은 NE, E에 의해 자극 받는 수용체(=아드레날린 수용체, adrenoceptors)에 영향을 주는 약물이다. 아드레날린 수용체를 흥분시키는 약물을 교감신경모방제(sympathomimetics), 아드레날린 수용체를 차단시키는 약물은 교감신경차단제(sympatholytis)라고 한다.
아드레날린성 뉴런의 신경전달 ⭐
아드레날린성 뉴런의 신경 전달 과정은 신경전달물질이 acetylcholine 대신 norepinephrin이라는 점만 제외하면 비슷하다.
다음과 같은 단계로 일어난다.
1) Norepinephrine(NE)의 합성 : Tyrosine이 Na+-dependent transporter에 의해서 uptake된다. 여기서 tyrosine이 hydroxylase에 의해 수산화되어 DOPA(dopamine 전구물질)가 된다. DOPA는 탈탄산되어 dopamine으로 전환된다.
2) 소포내 NE 저장 : DOPA와 Dopamine은 MAO에 의해 깨지기 쉬우므로 vesicle 형태로 보관된다. vesicle 내에서 dopamine은 dopamin-β-hydroxylase에 의해 NE가 된다. 이 과정은 reserpine에 의해 억제될 수 있다.
3) NE의 유리 : 활동 전위에 의해 Ca2+ 이온의 유입이 촉진되면 vesicle이 세포막과 융합하여 시냅스로 내용물을 방출한다(exocytosis). 이 방출은 guanethidine과 같은 약물에 의해 차단될 수 있다.
4) 수용체와의 결합 : 시냅스 소포로부터 유리된 NE는 postsynaptic receptor와 결합하여 intracellular response를 일으키는데, 신경전달물질(norepinephrine)과 효과기 세포 내의 작용을 연결하는 세포내 second messenger를 형성한다. 아드레날린 수용체는 cAMP와 phosphoinositide cycle을 둘 다 이용한다. 반대로 NE가 presynaptic receptor(α2 receptor가 주로 분포)와 결합하면 negative feedback 작용을 해 신경전달물질의 유리를 억제한다.
5) NE의 제거 : NE는 시냅스 공간 밖으로 확산되어 전신순환으로 들어가며, COMT에 의해 대사되거나(ACh의 AChE와 비슷), 뉴런 내로 다시 재흡수된다. 이 재흡수 과정에는 Na+/Cl- channel 의존성 NE 수송체 NET가 관여하며, cocaine, imipramine 등에 의해 억제될 수 있다.
6) 재섭취된 NE의 운명 : NE가 뉴런으로 다시 들어가면, 아민수송계를 통해 시냅스 소포 내로 다시 섭취되어 세포질에 저장되거나 다른 활동 전위에 의한 유리를 위해 격리될 수 있다. 또 뉴런의 mitochondria 내에 있는 MAO에 의해 산화될 수도 있다.
아드레날린 수용체 (Adrenergic receptors, Adrenoceptors)
아드레날린 수용체는 크게 α와 β 수용체로 분류한다.
α receptor
α receptor 에서는 E >= NE >> Isoproterenol(합성작용제) 순의 효력을 나타낸다. (자연에 원래 존재하던 것들에 더 잘 반응)
α1 receptor
효과기의 시냅스 이후 막에 존재하며, 원래 아드레날린 작용으로 여겨지는 고전적인 작용을 나타낸다. G단백질을 통해 phospholipase C가 활성화되어 second messenger로 DAG와 IP3를 생성한다. IP3는 세포질 내로 Ca2+ 유리를 개시할 수 있으며 DAG는 세포 내에서 다른 단백질을 활성화한다. 이러한 α1 receptor는 혈관 수축, 혈압 증가, 동공 확대, 수뇨관 수축, 말초저항 상승 등 우리가 떠올리는 일반적인 반응을 일으킨다.
α2 receptor
교감신경, 부교감신경의 시냅스전 신경말단에 존재한다. 교감신경이 자극을 받아 유리된 NE의 일부가 되돌아와서 시냅스이전 막에 존재하는 α2 receptor에 결합하면 adenylyl cyclase의 억제에 의해 세포내 cAMP 농도가 저하된다. 이는 NE 유리의 feedback inhibition을 일으켜 NE의 유리를 억제한다.(위 신호전달 파트의 4)에서 봤던 것) 교감절전뉴런에서 유리된 NE가 확산되어 부교감절전뉴의 α2 수용체와 상호작용하여 ACh의 유리를 억제하기도 한다. 따라서 α2는 NE 방출 저해, ACh 방출 저해, Insulin 방출 저해의 반응을 일으킨다.
β receptor
β receptor는 Isoproterenol > E > NE 순서의 효력을 나타낸다. α와 반대로 합성작용제에 강한 반응을 보인다! β receptor에 신경전달물질이 결합하면 adenylyl cyclase가 활성화되어 세포내 cAMP 농도가 증가한다. β1 receptor는 빈맥(심박수 증가), 심장 수축 증가, 지방 분해 증가, renin 방출 증가 등의 반응을 나타낸다. β2 receptor는 혈관 확장, 말초저항 감소, 기관지 확장, glycogen 분해 및 glucagon 방출 증가, 수뇨관 확장 등의 반응을 일으킨다.
요약
α1 receptor는 대표적으로 혈관 수축, β2 receptor는 혈관 확장. β1 receptor는 특징적으로 심장에 중요한 역할을 해서 심장의 흥분을 일으키고, α2 receptor는 무조건 억제! NE, ACh, Insulin 분비를 억제한다.
아드레날린성 작용제
구조적 특성(카테콜아민)
카테콜아민(cathecholamines) : 3,4-Dihydroxybenzene 그룹을 가진 교감신경 흥분성 아민으로, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine(+dobutamine까지)이 있다. α, β receptor를 활성화시키는 데 가장 높은 효력을 나타내며, COMT(시냅스, 장)와 MAO(뉴런, 장, 간)에 의해 대사된다. 따라서 경구투여 시 불활성화되어 효과가 없다. 또한 극성을 가져 중추 신경계를 쉽게 통과하지 못한다.
비카테콜아민(non-cathecholamines) : COMT에 의해 불활성화되지 않고, MAO의 기질이 아니어서 작용시간이 긴 것이 특징이다. 극성을 가지는 OH기가 없으므로 지방 용해성이 증가하면 중추신경계의 접근도 용이해진다.
직접 작용성 아드레날린 작용제
시냅스 이전 뉴런과 상호작용 없이 효과장기의 아드레날린 수용체에 결합하는 것이 특징이다. 교감신경 흥분 시와 비슷한 작용을 한다.
Epinephrine
부신 수질이 흥분하면 약 80%의 epinephrine과 20%의 norepinephrine을 순환혈액으로 방출하며, α와 β 수용체에 다같이 작용한다. 저용량에서는 β 수용체와 상호작용하여 혈관을 확장시키고 고용량에서는 α 수용체와 상호작용하여 혈관 수축이 일어난다. 심근 수축력을 강화시키고 수축 속도를 증가시켜 심박출량이 증가하며, 콩팥에서 renin을 유리시킨다(β1). 간과 골격근으로 주행하는 혈관을 확장시키고(β2), 피부, 점막, 내장의 소동맥을 수축시킨다(α1). 이들 효과가 누적되어 수축기 혈압은 증가하고, 확장기 혈압은 약간 감소하게 된다. 또한 기관지 평활근에 직접 작용하여 강력한 기관지 확장을 일으킨다(β2). 간에서 글리코겐 분해와 글루카곤 유리를 증가시키며(β2) 인슐린 유리를 억제하여 고혈당 효과를 나타낸다(α2).
Norepinephrine
혈관을 수축시켜(α1) 수축기, 이완기 혈압을 모두 상승시킨다. 쇼크 치료에 사용된다.
Isoproterenol
심장에 대한 강력한 자극으로 심박동수와 수축력을 증가시키고(β1), 골격근의 동맥을 확장시켜 말초 저항을 감소시킨다(β2). 수축기 혈압이 약간 증가할 수 있지만 평균 동맥압과 이완기 혈압이 현저히 감소한다. 기관지를 확장시키는 역할을 한다. β1, β2 수용체를 다같이 자극하는데, 이러한 비선택성으로 인해 치료적으로 잘 사용되지 않는다.
Dopamine
간접 작용성 아드레날린 작용제
epinephrine이나 norepinephrine을 유리시키거나 norepinephrine의 재섭취 및 분해를 억제하는 것이 특징이다. 이들 약물은 내인성으로 생산된 epinephrine이나 norepinephrine의 효과를 증강시키지만 시냅스이후 수용체에 직접적으로 영향을 미치지는 않는다.
Amphetamine
신경 말단에서 dopamine이나 NE 같은 비소포성 카테콜아민의 유리를 증가시킴으로써 심장의 β 수용체 흥분작용과 함께 혈관에 대한 α 수용체의 작용으로 혈압을 상승시킨다. 강력한 중추신경흥분 작용을 가지기도 한다.
Cocaine
아드레날린성 뉴런에서 NE 섭취에 필요한 수송체를 차단하여 NE를 시냅스 공간에 축적시키고 교감신경활성을 증가시킨다(국소마취제로 사용됨). 따라서 카테콜아민의 작용을 현저하게 증가시키고, 작용지속시간도 늘린다. Amphetamine처럼 β와 α1 수용체의 작용으로 혈압을 상승시킨다.
혼합 작용성 아드레날린 작용제
신경 말단에서 저장되는 norepinephrine을 유리시킬 뿐만 아니라 직접적으로 α 및 β 수용체를 활성화시키는 것이 특징이다. COMT, MAO 등에 의해 대사되는 다른 아드레날린 작용제와는 달리 이들에 의해 대사되지 않아 작용시간이 길다. 대표적으로 ephedrine, phenylephrine, pseudoephedrine 등이 있다.
아드레날린성 길항제
α blocker
α 수용체는 혈관 수축, 말초 저항 증가 → α blocker는 수축했던 혈관이 이완하고 혈압이 떨어지는 특징이 있다. 교감 상태에서 부교감 상태로 변하고, 빈맥, 어지러움과 두통 등의 부작용이 나타날 수 있다. 대표적으로 Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Terazosin 등이 있다. 흥분 상태를 길항해주는 약.. 조심(zosin)하자~ 교수님’s 꿀팁,, +Yohimbine, Tamsulosin도 α blocker이다.
β blocker
Propranolol, Pindolol, Timolol은 β1, β2에 비선택적으로 작용한다. 이 둘은 전혀 다른 작용을 많이 하는데, 심장 수축력과 심박수를 증가시키는 β1에 작용하여 심장 박출 수축력을 떨어뜨리거나, 혈관을 확장시키는 ****β2에 작용하여 혈관 수축 같은 효과를 보인다. Atenolol, Bisoprolol 등은 β1에만 작용하는 약물이다.