00 - 염증과 종양

‘염증’과 ‘종양’은 병변의 큰 두 축이라고 할 수 있다.

• 염증, 몸이 손상에 대응하려고 하거나
• 종양, 세포가 비정상적으로 증식하는 것

따라서 염증과 종양을 잘 이해하고 있으면 모든 병리적 이해가 수월하다. 일단 병리학 수업 자료를 참고하자.. 비어 있는 부분은 꼭 채울 것을 다짐하며…

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1. Inflammation

(2025) 병리1(A) - 3. Inflammation & Healing

목차

• [[#[4] Inflammation & Healing|[4] Inflammation & Healing]]
  • [[#[4] Inflammation & Healing#1. Fundamental Concepts of Inflammation|1. Fundamental Concepts of Inflammation]] - 🟢 Acute vs. Chronic Inflammation - 🟢 급성 염증 반응의 overview - 🟢 염증을 유발하는 원인
  • [[#[4] Inflammation & Healing#2. Acute Inflammation (급성 염증 반응)|2. Acute Inflammation (급성 염증 반응)]]
    • [[#2. Acute Inflammation (급성 염증 반응)#(1) Vascular & Fluidic Events|(1) Vascular & Fluidic Events]]
      • [[#(1) Vascular & Fluidic Events#🟢 초기 혈관 반응 (Immediate Vascular Response)|🟢 초기 혈관 반응 (Immediate Vascular Response)]]
      • [[#(1) Vascular & Fluidic Events#🟢 혈관 투과성 증가 (Increased Vascular Permeability)|🟢 혈관 투과성 증가 (Increased Vascular Permeability)]]
      • [[#(1) Vascular & Fluidic Events#🟢 Transudate vs. Exudate|🟢 Transudate vs. Exudate]]
      • [[#(1) Vascular & Fluidic Events#🟢 The Role of Fibrin|🟢 The Role of Fibrin]]
    • [[#2. Acute Inflammation (급성 염증 반응)#(2) Cellular Events|(2) Cellular Events]]
      • [[#(2) Cellular Events#🟢 Leukocyte Adhesion Cascade|🟢 Leukocyte Adhesion Cascade]]
      • [[#(2) Cellular Events#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)|🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)]]
        • [[#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)#⚙️ Neutrophils (호중구)|⚙️ Neutrophils (호중구)]]
        • [[#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)#⚙️ Macrophages (대식세포)|⚙️ Macrophages (대식세포)]]
        • [[#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)#⚙️ Mast Cells (비만세포)|⚙️ Mast Cells (비만세포)]]
        • [[#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)#⚙️ Eosinophils (호산구)|⚙️ Eosinophils (호산구)]]
        • [[#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)#🖼️ 모식도|🖼️ 모식도]]
        • [[#🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)#🔬 조직 관찰 사진|🔬 조직 관찰 사진]]
      • [[#(2) Cellular Events#🟢 Other Key Cells|🟢 Other Key Cells]]
        • [[#🟢 Other Key Cells#⚙️ Lymphocytes|⚙️ Lymphocytes]]
        • [[#🟢 Other Key Cells#⚙️ Basophils|⚙️ Basophils]]
        • [[#🟢 Other Key Cells#⚙️ Endothelial Cells|⚙️ Endothelial Cells]]
  • [[#[4] Inflammation & Healing#3. Chemical Mediators of Inflammation|3. Chemical Mediators of Inflammation]]
  • [[#[4] Inflammation & Healing#4. Chronic Inflammation (만성 염증 반응)|4. Chronic Inflammation (만성 염증 반응)]] - [[#(2) Cellular Events#🟢 Causes|🟢 Causes]] - [[#(2) Cellular Events#🟢 Key Cellular Players|🟢 Key Cellular Players]] - [[#(2) Cellular Events#✅ Granulomatous Inflammation (육아종성 염증반응)|✅ Granulomatous Inflammation (육아종성 염증반응)]] - [[#(2) Cellular Events#✅ Eosinophilic Granulomas|✅ Eosinophilic Granulomas]]
  • [[#[4] Inflammation & Healing#5. 염증 반응의 결과 & 회복|5. 염증 반응의 결과 & 회복]] - [[#(2) Cellular Events#🟢 급성 염증 반응의 4가지 결과|🟢 급성 염증 반응의 4가지 결과]] - [[#(2) Cellular Events#🟢 Proliferation Phase|🟢 Proliferation Phase]] - [[#🟢 Proliferation Phase#Granulation Tissue|Granulation Tissue]] - [[#🟢 Proliferation Phase#Angiogenesis|Angiogenesis]] - [[#🟢 Proliferation Phase#Re-epithelialization (재상피화)|Re-epithelialization (재상피화)]] - [[#(2) Cellular Events#🟢 Remodeling Phase|🟢 Remodeling Phase]] - [[#(2) Cellular Events#Factors|Factors]] - [[#(2) Cellular Events#Abscess Formation|Abscess Formation]] - [[#(2) Cellular Events#Scarring (Healing by Fibrosis)|Scarring (Healing by Fibrosis)]]
  • [[#[4] Inflammation & Healing#6. Systemic Effects|6. Systemic Effects]] - [[#(2) Cellular Events#Morphologic Diagnosis|Morphologic Diagnosis]]

[4] Inflammation & Healing

1. Fundamental Concepts of Inflammation

‘염증’이란 무엇일까?

• 살아있고 혈관이 분포한 조직에서 (occures within living, vascularized tissue)
• 손상에 대한 반응으로 일어나는 (in response to injury)
• 체액과 세포상의 변화이다. (a well-organized cascade of fluidic and cellular changes)

다음은 염증이 생겼을 때 일어나는 대표적인 5가지 지표이다.

• Redness (Rubor)
• Swelling (Tumor)
• Heat (Calor)
• Pain (Dolor)
• Loss of function (Functio Laesa)

이러한 염증 반응은 우리 몸에서 손상을 일으킨 원인을 희석시키고 제거하기 위해(dilute, isolate, eliminate) 일어나는 반응이다.

🟢 Acute vs. Chronic Inflammation

앞서 혈관 단원에서 배운 것처럼, 혈관내피세포가 수축하면

• 분자 크기가 작은 fluids 가 먼저 빠져나가고,
• 점점 더 많이 수축해서 공간이 많이 생기면 단백질, 혈구세포 등이 나갈 수 있다.

그래서 급성 염증 반응의 첫 번째 특징은 ‘부종’이다.

	Acute	Chronic
Duration	수 시간 ~ 수 일	수 주 ~ 수 개월, 수 년
Hallmark	- Exudation of fluid and plasma proteins : 액체 성분, 단백질 성분이 먼저 기질로(혈관 밖으로) 새어나온다 ⇒ 부종 - Emigration of leukocytes, principally neutrophils : 더 수축해서 공간이 넓어지면 염증세포가 동원된다. (일반적으로 호중구(neutrophils) 가 주로 처음에 동원되지만, 원인에 따라 호산구가 먼저 동원되기도.)	- Fibrosis : 섬유화 여부가 가장 중요한 지표. - Presence of lymphocytes and macrophages : 림프구는 급성에서 만성 단계로 넘어가는 데 중요한 역할을 하므로, 이미 만성화된 병변에서는많이 없을 수도 있다.
Outcome /Origin	원인이 해소되면 금방 회복되고 종료.	급성 염증 반응의 결과 or 지속적인 자극으로 유발됨.

🟢 급성 염증 반응의 overview

• Fluidic (Exudative) Phase : 처음에 fluid가 나오고
• Cellular Phase : 세포가 동원되며
• Reparative Phase : 원인이 제거되고 회복한다. (만성으로 이어지지 않는다면)

🟢 염증을 유발하는 원인

원인에 따라 급성 또는 만성 염증을 유발할 수 있으니, 각각의 대표적인 사례를 중요하게 볼 필요가 있다.

• Microbes : 감염성 원인체 (바이러스, 세균, 원생동물, 기생충)
• Foreign bodies : 내 것이 아닌 모든 것. (ex. 섭취한 이물이 소화기를 뚫고 나감. 되새김질한 먹이(plant fibers 등) 비강으로 잘못 향함.)
• Physical/Mechanical Actions
• Chemicals (화학 물질)

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PAMPs와 DAMPs - 염증 반응을 유발하는 두 가지 중요한 물질이 있다.

PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns)	DAMPs (Danger-Associated Molecular Patterns)
Microbes - 감염성 원인체가 내뿜는 물질	Injured host cells - 손상된 숙주세포가 방출하는 물질 (Necrosis의 경우에만. 그래서 necrosis는 apoptosis와 달리 염증을 유발한다는 것.)
LPS, peptidoglycan 등	HMGB1, uric acid 등

• DAMPs는 세포 손상이나 괴사(necrosis) 상황에서 방출된다. Apoptosis는 계획된 죽음이므로 이러한 물질을 방출하지 않는다. 그래서 necrosis와 apoptosis의 구분점이 염증 유발 유무인 것.
• PAMPs를 인식하는 TLR은 PRRs(Pattern Recognition Receptors)라고도 하는데, 비특이적 패턴을 인식한다. (즉 선천성 면역의 담당이다.) 정확히 어떤 species인지는 구분하지 못하지만 세균, 바이러스 등 감염체의 종류에 따른 ‘패턴’을 인식하여 염증 반응을 시작한다.

2. Acute Inflammation (급성 염증 반응)

(1) Vascular & Fluidic Events

🟢 초기 혈관 반응 (Immediate Vascular Response)

• Active Hyperemia : 염증 반응에서 가장 먼저 일어난다.
  • Hyperemia(충혈) : 혈관이 확장된 active 상황. (↔ Congestion(울혈) : 혈액이 정체된 passive 상황)
• Redness & Heat : 충혈에 의해 혈류량이 늘어났기 때문.
• Slowing of Flow (Stasis) : 혈류 흐름이 느려지면서 혈구 세포들이 밖으로 나오기 쉬워진다.

결국 혈관 투과성이 증가된다는 사실이 중요하다!

🟢 혈관 투과성 증가 (Increased Vascular Permeability)

Fluid leakage는 다음과 같은 mechanism에 의해 일어난다:

• Endothelial Gap의 형성 : 혈관내피세포가 수축하며 gap 형성.
  • 가장 흔한 기전. Histamine, bradykinin 등의 염증매개물질이 수축을 유발한다. → fluid, 세포 순으로 빠져나온다.
• Direct Endothelial Injury : 혈관내피세포의 직접적인 손상.
  • 혈관투과성의 증가가 endothelium의 손상을 직접 유발하지는 않지만, fluid가 방출되고 혈류가 정체되면서 부차적으로 손상이 발생할 수 있다.
  • 또한 화상(burns), 독소(certain toxins), 감염(some infections)에 의해 혈관내피세포가 손상된다.
• Leukocyte-Dependent Injury : 백혈구에 의한 혈관벽 손상.
  • 백혈구가 동원되면서 ROS(Reactive Oxygen Species)라는 산화성 물질을 분비하는데, 이것이 혈관벽을 손상시킬 수 있다.

즉, 염증이 생긴 이유가 따로 있더라도, 염증 반응으로 인해 혈관내피세포의 손상이 직접적으로 발생할 수 있다.

(Normal → 혈관내피세포 수축 → fluid 빠져나감 → 혈관내피세포 손상 → 백혈구의 transmigration에 따른 혈관벽 손상 → 혈구세포까지 빠져나감)

🟢 Transudate vs. Exudate

혈관의 종류와 시간의 흐름에 따라, 무엇이 혈관 밖으로 빠져나올지가 다르다는 것을 알아두자.

Transudate	Exudate
A fluid with minimal protein and low numbers of cells.	An opaque, viscous fluid with high protein content and numerous leukocytes.
맑다. (순수한 물) 혈구 세포도 적다.	탁하다. 단백질 성분도, 섬유소도, 혈구세포도 많다.
specific gravity < 1.012	> 1.020
by 정수압의 증가 또는 삼투압의 감소	by 염증 상황에서 혈관투과성의 증가
	주 성분에 따라 분류된다. - serous - fibrinous - suppurative 염증성 병변의 형태학적 명명에 사용됨.

🟢 The Role of Fibrin

• Fibrinogen(섬유소원)은 Exudate의 형성 과정에서 혈관에서 조직으로 나오는 혈장 단백질로, 혈액을 엉기게 한다.
• 조직으로 나간 fibrinogen은 모여서 fibrin을 형성한다. (polymerization)
• Fibrin(섬유소)은 상처 부위에 그물망 형태로 형성되어 출혈을 막고 상처 치유를 돕는 단백질로, 주요 기능은 다음과 같다.
  • (1) Containment : 자극이 퍼져나가지 않도록 국소화된 영역에 가둔다.
  • (2) Leukocyte target : 백혈구에게 분명한 표적을 제공한다. (섬유소가 침착되면 혈구세포가 더 달라붙기 쉬워진다.)
  • (3) Scaffold for healing : 조직 재생을 돕는다.
    (섬유아세포와 혈관내피세포가 이동할 지지 구조를 형성한다. - 섬유아세포(fibroblast)는 콜라겐을 생성하여 조직을 복구하고, 혈관내피세포(endothelium)는 신생 혈관을 형성)

하지만 섬유소가 과도하게 생성되면 흉막 페렴, 유선염 등에서 이렇게 관찰될 수 있다.

(2) Cellular Events

🟢 Leukocyte Adhesion Cascade

처음에 염증이 생기면 fluid와 저분자성 단백질(fibrin 등)이 나오고, 그 다음에는 염증세포들도 혈관 밖으로 나온다. (혈구세포가 구르다가 달라붙고 → 더 많이 확장시키고 → 더 많이 나오는 식으로 진행된다.)
백혈구가 혈관 내강에서 상처 부위로 이동하는 순차적인 과정(cascade)은 4 step으로 진행되며, 각각의 단계에서 중요한 역할을 하는 단백질이 다르다.

1. Migration : 혈류가 느려지면서 혈관벽 쪽으로 이동하고,
2. Rolling : 데굴데굴 구르면서 속도를 늦춘다.
3. Stable Adhesion : 안정적으로 자리를 잡고 결합하면,
4. Transmigration : 혈관벽을 뚫고 조직으로 나온다.

혈구세포의 원래 속도대로는 너무 빨라서 절대 혈관내피세포 사이로 나올 수 없다!
Selectin 의 결합으로 속도를 늦추고 (브레이크 살짝씩 밟음), integrin의 결합으로 완전히 달라붙으면 (브레이크를 꽉 밟음) → 혈관내피세포 사이로 나갈 수 있게 되는 것.

1️⃣ Rolling (Selectin의 결합)

selectin은 아주 약한, 초반의 결합을 만드는 단백질이다.

• L-selectin : Leukocytes에 있음
• E-selectin : Endothelial cell에 있음
• P-selectin : endothelial cell + Platelet에 있음

Selectin 간의 결합은 속도를 늦추는 역할을 한다. (Selectin은 Sialyl Lewis X 라는 ligand에 결합한다; 이것까지 알 필요는 없다)

이때 selectin과 integrin의 결합이 동시에 이루어지지는 않는다. (브레이크를 살살 밟는 동시에 급브레이크가 걸리면 안 되니까..)
selectin 간의 결합이 이루어지는 순간에 integrin은 사실상 비활성화 상태. (→ 이를 ‘low-affinity state’라고 한다.)

2️⃣ Stable adhesion (Integrin의 결합)

Integrin은 매우 단단한, 최종 결합을 만든다.

• 평소에는 low-affinity 상태로 존재하지만
• Chemokine에 의해 활성화되면, 표면 단백질 구조가 바뀌면서 high-affinity 상태가 된다.
• 활성화된 혈구세포의 integrin이 혈관내피세포의 표면 단백질(ICAM-1)과 단단한 결합을 형성한다.

3️⃣ Transmigration

(1) 부착된 혈구세포는 혈관내피세포와 상호작용하여 intracellular junction을 통과한다. 이때 작용하는 주요 분자(접착 단백질)로는..

• PECAM-1 (CD31) : 혈관내피세포인지 아닌지 확인하는 역할. (ICAM-1, PECAM-1, CD18, integrin 등 표면 단백질들은 특정 세포에서만 발현되는 경우가 많아서, 특정 세포를 밝혀내기 위한 면역 염색의 marker로서도 쓰인다. PECAM-1도 혈관내피세포를 확인하는 단백질 마커로 쓰임.)
• 그리고 JAMs (Junctional Adhesion Molecules) 등이 있다. (설명하지 않음)

(2) 혈관내피세포는 retraction으로 구멍을 내지만, 기저막은 그렇지 않기 때문에
혈관 내에서 조직으로 이동할 때 basement membrane을 끊어야 한다.

• 백혈구에서 분비되는 collagenase 등의 효소가 콜라겐을 분해한다. (*cf) basement membrane의 Lamina densa, Lamina reticularis 층이 콜라겐으로 구성됨)

조직으로 나가면 fibrin & fibronectin 등이 백혈구를 붙잡아준다.

모식도와 실제 조직 사진을 잘 연결시켜 기억하기 바람!

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🟢 Effector Cells (염증 반응을 수행하는 핵심 세포들)

염증의 진단명(suppurative, fibrinous, granulomatous)을 붙일 때 어떤 염증세포가 많이 동원되어 있는지를 중요하게 본다. 그래서 염증세포가 조직상에서 어떻게 관찰되는지 잘 알아야 한다.

⚙️ Neutrophils (호중구)

이물, 감염, 어떤 반응이든 가장 먼저 동원되는 것이 호중구! (발생 6-24시간 이내 도착)

• Phagocytosis (식균 작용) : 미생물, 이물 등을 제거한다.
  (기존에는 granule을 분비해 원인체를 죽이는 것만 생각했는데, 호중구도 대식세포처럼 탐식 작용을 하긴 한다!)
• Killing & Degradation (효소 분비) : 병원체를 제거하기 위한 물질을 방출한다.
• NET formation (NET 형성) : apoptosis로 죽으면서 그물망 같은 구조를 만들어내는데, 이 NETs(Neutrophil Extracellular Traps) 구조가 박테리아를 포획하고 죽인다.

* Pus Formation (농 형성)

• 원인체가 이걸로 제거되지 못하면, pus(농)이 생긴다:
  neutrophils + 죽은 세포 덩어리 + edema fluid 등의 축적으로 만들어진 누렇고 진득한 덩어리.

⚙️ Macrophages (대식세포)

단핵구에서 유래된 세포로, 혈관에서는 거의 발견할 수 없다. 혈관을 돌아다니던 단핵구(blood monocyte)가 조직에 동원된 후 분화된 것이 macrophage.
(발생 12-48시간 후 도착 / 24-48시간 뒤에는 predominant cell이 됨. : macrophage도 초반에 빠르게 동원되는 편 → 이걸로 만성, 급성을 판단하기는 애매함. 그래서 만성 염증의 중요한 지표는 macrophage보다 fibrosis가 됨.)

• Phagocytosis (탐식 작용) : 죽은 neutrophils나 죽은 세포, 괴사된 조직 debris 등을 먹어서 없앤다.
• Antigen Presentation (항원 제시) : 먹고 끝나는 게 아니라 다음 과정으로 진행하는 신호를 보낸다! 병원체를 포식하고 그 병원체의 항원을 노출시켜 T림프구가 인식하게 한다. (APC)
• Initiation of Repair (조직 회복 신호) : 조직은 섬유화(fibrosis)를 바탕으로 죽은 세포의 재생이 이루어진다. 대식세포는 fibroblast를 증식시키고 혈관을 만들 수 있는 성장 인자(PDGF, TGF-β 등)를 분비한다.
• Centrol Role in Chronic Inflammation (만성 염증의 중심 역할) : 자극이 지속되거나, 급성 염증으로 제거할 수 없는 병원체는 만성 염증에서 제거.

⚙️ Mast Cells (비만세포)

정상 상황에도 항상 존재하며, 일반적으로 작은 혈관 주변에 존재한다. (혈관 이완, 혈관내피세포 수축 등의 상황에서 빠르게 대응하기 위해)
보통 eosinophils와 같이 움직인다. * Mast cell tumor(MCT) : MCT는 호산구를 매우 많이 불러들이는 경향이 있다. 조직학적으로 MCT를 판단하기 어려울 때, eosinophil이 많으면 mast cell 유래라고 추측할 수 있을 정도.

• “sentinels(보초)“로서 가장 먼저 대응하고 초기 염증 반응을 유도한다.
  (* sentinel cell : 병원체의 침입을 가장 먼저 인식하고 신호를 보내는 세포. 대표적으로 macrophages, dendritic cells, mast cells.)
• histamine 등 염증매개물질을 빠르게 분비한다.

⚙️ Eosinophils (호산구)

알러지 반응이 있을 때, 기생충 감염이 있을 때 특이적으로 많이 관찰된다❗

• 기생충 감염 시 내뿜는 MBP(Major Basic Protein) 가 기생충에 매우 효과적(toxic to parasites).
• MBP는 tissue damage를 유발할 수도 있다.

🖼️ 모식도

🔬 조직 관찰 사진

🟢 Other Key Cells

⚙️ Lymphocytes

• 후천성 면역에 필수적인 역할을 한다. (항원 제시 및 세포성 면역/체액성 면역 주도)
• 급성 염증에서 먼성 염증 반응으로 넘어갈 때 가장 중요한 역할. (24-48시간 정도 지난 뒤 동원됨)

⚙️ Basophils

포유류에서 잘 볼 일도 없고, 중요하지 않다.

• IgE receptor를 가지고, 혈관 속을 돌아다닌다.
• histamine, cytokine (IL-4, IL-13) 같은 매개물질을 분비한다.
• 알러지 반응(Th2-type)에 기여한다.

⚙️ Endothelial Cells

단순한 barrier가 아닌, 염증 반응의 적극적인 조절자로서 역할한다.

• Regulate vascular tone : 혈류량과 혈관 확장 조절
• Adhesion molecules : 백혈구가 혈관벽에 붙을 수 있는 접착 분자 발현
• Inflammatory mediators : cytokines, chemokines 등 염증매개물질 분비

3. Chemical Mediators of Inflammation

그리 중요하게 설명 안 하셔서 좀 나중에 정리하겠습니다..

4. Chronic Inflammation (만성 염증 반응)

급성 염증 반응은 혈관 투과성이 증가하며 염증세포들이 혈구 밖으로 나오는 식으로 시작된다. 그것으로 자극이 해결되지 않으면 ‘만성화’된다.

• 특정 병원체의 경우 만성화가 빠르게 진행되기도 한다.

‘만성’이라 함은 반응이 수 주 ~ 수 개월 단위로 늘어난다.

neutrophils : 급성 염증 반응의 key 만성 염증 단계로 넘어가면,

• lymphocytes
• 많은 종류의 대식세포
• 섬유화 (fibrosis)

🟢 Causes

• Mycobacterium spp., 곰팡이(fungi), 기생충(parasites)

  • Coccidiosis…

• 농양(abscess)에 “hiding” 하는 세균들이 있다.

  • 농양은 섬유소성 결합조직으로 완전히 둘러싸여 있음 → 세균을 죽이기 위해 항생제를 써도, 항생제가 뚫고 들어가지 못함. 면역 반응이나 약제로 해결되지 않아 만성으로 이어짐.

• 이물 : 면역세포가 가진 효소로 분해되지 않아 만성 염증 반응을 유발한다.

  • 만성이 꼭 나쁜 것이 아님. 전신으로 퍼져가지 않도록 우리 몸이 막고 있는 것.

• 자가면역질환 : antigen을 인식하고 공격하는 과정이 만성 단계까지 이어짐.

• Leukocyte defects : 면역 반응이 제대로 작용하지 않음.

🟢 Key Cellular Players

Macrophages, Lymphocytes, Fibroblasts 3가지를 기억하자. “Sequence”가 아니라, 서로서로 작용함.

Macrophage Activation : M1과 M2의 역할 차이

Classically Activated Macrophages (M1) : proinflammatory

• “촉진”한다. 이물 제거, 감염성 원인체 제거를 위한 proinflammatory 반응.

Alternatively Activated Macrophages (M2) : anti-inflammatory

• 조직 회복 단계에서 중요. 염증 반응을 “억제”함.
• ‘M1’이 주도하는 염증 반응을 억제함.
• Fibrosis와 긴밀한 연관 (fibroblast를 활성화해서, collagen이 나와서 손상 부위를 덮어주게 함.)

✅ Granulomatous Inflammation (육아종성 염증반응)

Macrophage가 염증 구간을 덮고 있을 때 활성화된다. Macrophage가 그 부위에 압도적으로 많으면 육아종성!

• Epithelloid Macrophage가 많이 관찰된다.
  • Epithelloid Macrophages : 다른 대식세포에 비해 더 각지고, 상피세포처럼 모여있는 성질이 있다.
• Multinucleated Giant Cells : 한 세포에 핵이 많고, 그만큼 세포가 크다.

macrophages가 멀리 유출되지 않도록 감싸서 가지고 있는상황. granuloma가 퍼져 있는 상태를 granulomatous inflammation

Nodular (Tuberculoid)	Diffuse (Lepromatous)
조직화된 결절 형태, 림프구 테두리 + 섬유성 피막	경계 불명확, 광범위한 대식세포 층, 림프구 적음, 피막 없음
강한 Th1 세포매개 면역	약한 면역 또는 Th2 편향 반응
Mycobacterium bovis, 특정 진균	Johne’s disease 등
중심에 건락성(caseous) 괴사 가능	괴사 없음 또는 미약
상대적으로 적음	병원체 다량 존재

이렇게 병리학자는 어떤 형태의 염증세포인지 확인하고, 염증세포 안의 감염체를 확인하는 작업을 합니다~

✅ Eosinophilic Granulomas

고양이에서 독특하게 많이 관찰된다. 고양이는 피부, 구강 점막 등에 (점막하층에) eosinophils이 굉장히 많다. (개에 비해)

Macrophages & eosinophils 뒤섞여 있음.

Feline eosinophilic granuloma complex

• 호산구의 동원을 봤을 때 과민반응/알러지에 의한 것.
• 혹은 기생충 때문일 수도.

IL-4, IL-13이 동원된다고 함 Th2-directed immune response에 의한 것으로 보임

• Type2 helper cell 형태학적 정의 > 원인 파악!

5. 염증 반응의 결과 & 회복

Minimal damage	Modest damage	Sustained damage
최소한의 손상	중간 정도의 손상	지속적으로 가해지는 자극 or 가해진 자극이 계속 남아있음 (ex. allergen에 계속 노출, 제거되지 않은 이물)
		만성 염증 or 농양 형성

🟢 급성 염증 반응의 4가지 결과

• Resolution : 급성 염증 단계에서 해결됨. 완전히 원상복구

• Healing by Fibrosis : 실질적인 세포가 회복되지 않고 ‘상처(scar)‘로 남아있음

• Abscess Formation : 만성으로 이어져 농양이 형성됨 / 대식구가 주가 됨

• 만성 반응으로 이어짐.

• Wound healing

  • 1. Hemostasis :
  • 2. Inflammation :
  • 3. Proliferation : 혈관, 결합조직을 만드는 증식 / 상피세포가 완전히 다시 자라나는 증식
  • 4. Remodeling :

First Intention Healing
2) granulation tissue : fibroblast & 혈관화가 많이 진행된 피부. 연하고 말랑말랑. 혈관이 공급되어 있어야 영양을 공급받고 증식할 수 있음. 그래서 증식에는 ‘granulation tissue’가 반드시 필요함.
손상 부위가 좁음. 날렵하게 베이거나 손상. 상피세포가 많이 손상되지 않음. → 손상 부위가 좁아 상피세포가 메우기 쉬움. (migration 해야 할 거리가 좁음) 다시 원래처럼 평평하게 회복됨.
Second Intention Healing
손상 부위가 넓어서, retraction 필요.
Fibrosis의 수축에 의해 상처 부위가 움푹 꺼짐.

🟢 Proliferation Phase

Granulation Tissue

(빨간색 단어 꼭 기억!)

• Granular surface 때문에 이렇게 불림.
• (딱지를 뗐을 때 있는 불그스름하고 울퉁불퉁한 피부)
• 손상에 취약함.
• 혈관이 많이 생성되어 있기 때문에, 다시 다치면 피가 더 많이 남.
• 콜라겐이 거의 없고 세포(fibroblasts, 모세혈관, endothelium)로만 구성됨.
• 완전히 잘 회복되면 딱지는 자연스레 떼어진다.
• 상피세포의 재생 (실제 기능하는 세포로 재생되는) 이 중요한 키!

Angiogenesis

• 원래 존재하는 혈관으로부터 만들어진다.
• 혈관내피세포도 basement membrane에 붙어 있다.
• 1. basement memb.이 깨져서 혈관내피세포가 나오고
• 2. 혈관내피세포가 퍼져나감
• 새로운 내강을 만듦
• 그 주변을 평활근, pericytes가 둘러싸면서 완전한 혈관 구조가 만들어진다

1. membrane 깨지고
2. 혈관내피세포 퍼져나감, 초반에 나온 애들이 이동해서 길을 잡아 놓고
3. 따라오는 세포들이 증식하면서 혈관을 안정적으로

구조를 먼저 잡아놓고 (길) → 기능적인 부분이 완성됨 (투과성)

Re-epithelialization (재상피화)

손상 부위의 basement membrane이 멀쩡한지, 손상되었는지에 따라 회복력이 달라짐. 손상된 부위의 가장자리로부터 새로운 세포들이 만들어져서 migration

🟢 Remodeling Phase

구조적으로 완전해짐.

• 기능적으로 완전해질 것인지 (완전히 회복)
• 기능은 채워지지 않는지 (세포가 채워지지 않아 결합조직으로 대체) 손상된 부위 : 세포가 별로 없고, 혈관도 별로 없음 (acellular, avascular) 세포가 다 회복되지 못해서 결합조직으로 대체된 것이 ‘scar’ > 혈관이 발달하지 않음.

Factors

• Glucocorticoids (steroids) : 광범위한 창상에 소염제를 써야 하는데, 과도한 소염제는 회복을 더디게 할 수 있다.

Abscess Formation

회복되지 않고 농양으로 남을 때

• 호중구만 많이 남아있음
• 특정 species만 공격하는 게 아니라, 많이 동원된 호중구가 괴사를 심하게 일으켜서
• 가운데 부분에 호중구+죽은 세포들이 섞여 있는 ‘농(pus)’
• 그 주변을 결합조직이 둘러쌈 : ‘농양’

Types	- Septic : 감염성 원인체 - Sterile : 외부에서 주입된 것에 의해. 그 주변에 농양으로 덮일 수 있음
	- 화농성 > 급성 - 농양 > 결합조직이 두껍게 둘러쌈(fibrosis), 만성에 해당

Scarring (Healing by Fibrosis)

• 두꺼운 결합조직이 빈 부분을 채움.
• 원래 있던 세포들이 없고, 구조적으로만 결합조직으로 대체됨.

6. Systemic Effects

• Septicemia : 세균이 전신적으로 돌아다님
• 원인
  • 세균 덩어리나, 세균에서 나온 toxin이 돌아다니는 것.
  • 신체 어느 부분에서나 문제가 생길 수 있다.
  • 특히 그람음성균의 LPS는 혈관을 손상시켜 DIC를 유발할 수 있음,
  • 혈액이 제대로 공급되지 않아 다양한 장기에 동시다발적으로 손상을 일으킴 > MOF (특히 폐 간 심장 뇌) > 폐사

Morphologic Diagnosis

어떻게 진단명을 나타낼 수 있을까? 이 6가지 기준(DDDEMT)으로 모든 조직학적 소견을 정리해서 나타낼 수 있다.

DDDEMT
Degree	정도
Duration	급성/만성
Distribution	분포 (육안적/조직학적)
	(Focal, multifocal, locally/focally extensive (국소적이지만 넓게), diffuse)
Exudate	염증을 구성하는 종류 (삼출성, 화농성, 육아종성)
Modifier	괴사성, 출혈성 (흔히 붙이지는 않음)
Tissue	어떤 장기에 생긴 염증인지

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5주차-2

사진

• serous : 액체 성분만 많음. 염증물질이 동원되기 전. 혈관 반응에서 염증 세포들은 동원되지 않은 초기 단계.
• fibrinous : 이것도 급성 반응.
• catarrhal (mucoid) : 점액성 염증. 점액세포가 있는 장기들에 존재. 일부 염증세포들은 ㅇ점액세포의 증식을 유도함. (특정 염증상황에서) → 점액의 양이 늘어나서 끈적끈적하고 젤라틴 같은 : 염증세포의 종류보다는 점액세포의 증가와 점액분비의 증가가 핵심.
• suppurative
• 각각의 구성 성분은 알아놓자.

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Fig.1 양의 광과민증, 피부에서 부종 소견이 발견됨. 혈관에서 fluid가 빠져나온 것.

intralesional fungal hyphae(길쭉한 형태 막대기) > 이런 게 관찰되면 ‘dermatophytic’ 이라고 붙일 수 있음.

Summary

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2. Neoplasia

(2025) 병리1(A) - 4.1 Neoplasia

[5] Neoplasia & Tumor Biology

1. Introduction and Nomenclature

Basic Definition

• Neoplasia : “신생물”, 없던 것이 생긴 것. Growth control이 되지 않음. Apoptosis가 제대로 일어나지 않아 세포가 죽지 않음. “unresponsive”-세포자살 신호를 받아도 반응하지 않음.
  • 양/악성을 따지지 않는 범용적 용어. 신생물 덩어리를 총칭.
• Tumor : neoplasia와 비슷. ‘부어있는 덩어리’ - 양악성을 통칭하는 비특이적 용어.
• Cancer : 악성 종양만 칭함.

	- 양성 종양은 몸통만 있는 것. 자리를 차지하면서 밀어내기만 한다. - 악성 종양은 집게 다리까지 다 있는 것. 주변을 찔러 들어간다. 그래서 cancer는 악성 종양만 칭한다. (cancer는 라틴어로 ‘게(crab)‘라는 뜻. 게가 다리를 뻗는 것처럼 주변 조직을 침윤한다 해서 cancer라는 이름이 붙음.)

• 양성 종양을 가진 개체는, 아닌 개체보다 악성 종양이 발발할 확률이 높아짐.

Benign (“harmless”)	Malignant (“harmful”)
- 주변 조직을 침범하지 않음 - 새로운 위치로 전이되지 않음	- 침습과 전이 - 다른 장기의 실질적인 기능을 떨어뜨려 - 죽음에 이를 수 있음 - 결합조직에 잘 둘러싸여있지 않고, 침습함

• 종양 치료의 원리
  • 원발 종양을 없애지는 못해도,
  • 다른 장기로 전이되어 기능을 떨어뜨리는 것을 최대한 막아서 수명을 연장시킬 수 있음

Characteristic	Benign	Malignant
Differentiation	Well-differentiated morphologic features and function	Poorly differentiated morphologic features and function
	Structure similar to tissue of origin	Tissue of origin sometimes unclear
	Little or no anaplasia	Variable degrees of anaplasia
Growth rate	Slow, progressive expansion	Rapid growth
	Rare mitotic figures	Frequent mitotic figures
	Normal mitotic figures	Abnormal mitotic figures
	Little necrosis	Necrosis if poor blood supply
Local invasion	No invasion	Local invasion
	Cohesive and expansile growth	Infiltrative growth
	Capsule often present	Capsule often absent or incomplete
Metastasis	No metastasis	Metastasis sometimes present

악성종양은 광범위한 괴사를 동반. 가장자리보단 덩어리의 중심부에서.

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Preneoplastic Changes (전암 병변)

‘암이 되고 있다’ 보여주는 지표. (pre-cancer가 중요)

• basement membrane이 깨져있다

• metaplasia = 완전히 분화된 세포가, 원래 존재하지 않는 곳에서

• dysplasia : 정체를 알 수 없는 세포들로 이루어짐, 무엇으로 특정되지 않음.

• Hypertrophy < Hyperplasia < Metaplasia < Dysplasia 순으로 악성도가 될 가능성이 높음. 노말로 되돌아가기 어려움.

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종양은 3가지로 분류할 수 이다. 상피세포냐 (기능) , 간질세포냐 (mesenchymal), round cell (면역세포)

비강

transitional cell adenocarcinoma (X) transitional cell carcinoma (O)

Mesenchymal

• mesoderm(중배엽)에서 유래한 세포들.
• 골격을 유지하는 세포들은 대부분 해당. 결합조직, 혈관, 근육, 연골과 뼈

중피유래 종양은 양성이 없음. 무조건 악성. mesothelioma (-oma인데도 악성) meningioma : meningiosarcoma가 아닌 malignant meningioma 다.

Epithelial

• 외배엽, 중배엽, 내배엽에서 다 유래할 수 잇다. 외배엽 유래가 많음.
• 흡수하는 장기 (폐, 장) 등은 내배엽 유래가 많음.
• 유래한 세포에 따라 이름이 대부분 붙음.
• 대부분 ‘adenoma’라고 붙이지만, 샘을 이루지 않는 세포들은 ‘papilloma’ (피부의 편평상피세포에서 유래한 양성종양 등)

상피세포 유래 양성 종양은 대부분 adenoma / 가끔 papilloma 악성종양은 adenocarcinoma, carcinoma 예전에는 ‘샘’을 이루는 세포를 adenocarcinoma 지금은 병기함. adenocarcinoma/carcinoma 집착해서 구분하지 않아도 됨.

mammary gland carcinoma / adenocarcinoma

Origin : Tissue (Cell)	Benign	Malignant
🌿 Mesenchymal Tumor
Connective tissue & Related
Fibrous connective tissue (Fibroblast)	Fibroma	Fibrosarcoma
Fat (Adipocyte)	Lipoma	Liposarcoma
Cartilage (Chondrocyte)	Chondroma	Chondrosarcoma
Bone (Osteoblast)	Osteoma	Osteosarcoma
Endothelium & Related
Blood vessel (Vascular endothelial cell)	Hemangioma	Hemangiosarcoma
Lymphatic vessel (Lymphatic endothelial cell)	Lymphangioma	Lymphangiosarcoma
Synovium (Synovial lining cell)	Synovioma	Synovial sarcoma
Mesothelium (Mesothelial cell)	-	Mesothelioma (양성 없음)
Meninges (Meningeal connective tissue cell)	Meningioma	Malignant meningioma
Ovary (Modified mesothelium)	Adenoma	Adenocarcinoma
Hematopoietic & Lymphoid tissue
Lymphoid tissue (Lymphocytes)	-	Lymphoma
Bone marrow (Leukocytes/Erythrocytes)	-	Leukemia
Connective tissue (Mast cell)	Mast cell tumor	Mast cell tumor
Connective tissue (Histocytes)	Histiocytoma	Histiocytic sarcoma (malignant histiocytosis)
Muscle
Smooth muscle (Smooth muscle cell)	Leiomyoma	Leiomyosarcoma
Skeletal muscle (Skeletal muscle cell)	Rhabdomyoma	Rhabdomyosarcoma
🍃 Epithelial Tumor
Lining or covering epithelia
Skin (Squamous epithelial cell)	Papilloma	Squamous cell carcinoma
Skin (Adnexal cells)	Adenoma	Adenocarcinoma, Carcinoma
Skin (Melanocyte)	Benign melanoma (melanocytoma)	Malignant melanoma
Oral cavity, esophagus (Squamous epithelial cell)	Papilloma	Carcinoma
Intestine, Nasal cavity, trachea, Lung (Columnar epithelium, Alveolar lining epithelium)	Adenoma	Adenocarcinoma, Carcinoma
Urinary tract (Transitional epithelium)	Papilloma (방광: 샘X)	Transitional cell carcinoma
Uterus (Columnar epithelium)	Uterine polyp	Endometrial carcinoma (adenocarcinoma)
Glands/Ducts (e.g., prostate, thyroid, bile ducts of liver)	Adenoma	Adenocarcinoma, Carcinoma
Solid epithelial oragns
Glands (Pancreas, salivary gland, and others)	Adenoma	Adenocarcinoma
Liver (Hepatocyte)	Hepatoma	Hepatocellular carcinoma
Kidney (Renal tubular cell)	Renal tubular adenoma	Renal cell carcinoma
Testicle (Sertoli cell)	Sertoli cell tumor	Malignant Sertoli cell tumor
Testicle (Interstitial cell)	Interstitial/Leydig cell tumor	- (악성 없음)
Testicle (Germ cell)	Seminoma Teratoma	Malignant Seminoma Teratocarcinoma
Ovary (Stromal cell)	Granulosa cell tumor Luteoma Thecoma	- (악성 없음)
Ovary (Germ cell)	Dysgerminoma Teratoma	Dysgerminoma Teratocarcinoma
🧠 Nervous Tissue
Glial cells
CNS (Astrocyte)	-	Astrocytoma Glioblastoma
CNS (Oligodendrocyte)	-	Oligodendroglioma
CNS (Microglial cell)	-	Microgliomatosis
PNS (Schwann cell)	Schwannoma (Benign peripheral nerve sheath tumor)	Malignant schwannoma (Malignant peripheral nerve sheath tumor)

Other Tumors

Tumor-Like Lesions

• Hamartoma : 원래 그 자리에 위치한 (ex. 모낭)
• Choristoma : 원래 그 위치에 정상적으로 유래하지 않은 세포에서 유래한 비종양성

2. The Hallmarks of Neoplasia

Tumor Characteristics

• 분화도를 잃어버린다.
• 구조적으로 비정상적인 형태가 된다.
• 증식이 제어되지 않는다.
• 국소적인 침습성을 가진다.
• 먼 장기로 퍼지는 전이성을 가진다.

Anaplasia

Anaplasia : 이런 소견이 보이면 무조건 악성. (모든 악성종양에서 이런 병변을 보이는 건 아님) 지방조직 안에 핵과 세포의 모양이 다양하고 크기가 다양한 비정상적 병변이 생기면 anaplasia

Rate of Growth

• 일반적으로 양성종양은 천천히, 악성종양은 빨리 자란다.
• 성장 속도를 판단하기 위해 포분열상을 관찰.

Tumor

• 세포주기를 제어하는 단백질 p53 등) 이 제 기능을 못해서.

Evasion of Cell Death

• 세포 사멸을 피해감 - 없애려는 기전에 저항하거나 피함

3. Carcinogenesis - The Stepwise Development of Cancer

Initiation	- 유전적 변화 : 염기서열의 repair가 이루어지지 못한 세포가 형성됨.
	DNA damage의 repair가 고장나서 → 암줄기세포
Promotion (reversible)	- 양성 종양이 악성 종양이 되는 단계. - 환경 요인, 후천적 요인에 의해 세포의 증식이 결정됨. - 가역적 변화
	UV, 음주 등 환경적 요인일 수도 / (요즘은 정설) -
Progression	원래 양성이거나 전암 병변이었던 것이 암이 되는 것 침습이 일어난 뒤에 전이가 발생한다
initiator가 30번 정도 분열하면 종양 덩어리가 된다.

Tumor Heterogeneity

Cancer Stem Cells

• 수술이나 항암제 처방 ⇒ cancer stem cell이나, primary tumor cell?이 남아있으면 재발할 수 있음.
• 요즘의 연구 trend는 cancer stem cell을 없앨 수 있는 쪽으로.

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9주차에서 이어짐 : (2025) 병리1(B) - 4.2 Tumor Biology

Link to original

(2025) 병리1(B) - 4.2 Tumor Biology

(2025) 병리1(A) - 4.1 Neoplasia 에서 이어짐.

기억하자!

• sarcoma = 간엽 유래의 악성 종양
• carcinoma = 상피세포 유래의 악성 종양 (Adeno-, Squamous cell, Transitional cell)

4. 전이(Metastasis)

🟢 전이의 중요성 (The Significance of Metastasis)

• 전이(Metastasis) : 원발 종양에서 다른 먼 장기로 종양이 퍼지는 것.
• 암 환자는 대부분 원발 종양보다는 중요한 장기로 전이되면서 생리적 기능 부전으로 사망에 이름. (Primary tumor는 환자의 죽음에 직접적인 연관이 없을 때가 많다)
• 대부분 심장, 뇌, 페처럼 중요한 장기로 전이되어 죽음에 이른다!

<알아둘 것> Metastasis is a highly inefficient process!

• ‘전이’란 매우 비효율적인 과정이다: 1%도 안 되는 아주 낮은 확률로 침습하고, 또 혈관으로 들어가고, 또 멀리까지 이동하여, 또 거기서 정착하기란.. 정말 복잡하고 낮은 확률.
• 그만큼 오래 걸리고,
• 그만큼 공격적인 애들이라는 뜻.

🟢 전이의 과정 (The Metastatic Cascade)

<Overview>

Metastatic Cascade	<
1️⃣ Local Invasion (국소적 침습)	원발 종양에서 떨어져 나와 주변 기질을 침습.
^	① 연결된 junction을 끊어야 함. - E-cadherin과 같은 부착 분자(adhesion molecule)을 끊음. ② Basement membrane과 ECM의 결합조직을 뚫어야 함. - 효소(protease) 활용 : 대표적으로 MMPs(matrix metalloproteinases)을 발현해서 주변을 녹임.
ㄴ EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition)	- 상피세포가 junctional protein을 잃어버리고, 간엽세포처럼 바뀌는 것 (서로 붙으려는 성질을 잃고 독립적으로 존재) - EMT가 침습과 전이에 필수적인 것은 아님. - 다만 국소적 침습에 유리하게 되는 것.
2️⃣ Intravasation & Survival in Circulation	혈관이나 림프관 내로 들어옴. → 혈류를 타고 순환하면서 면역세포로부터 살아남아야 함.
^	- 혈관 주변까지 올 만큼 커진 종양 덩어리는 필연적으로 영양분 공급이 필요. - 종양세포가 신호를 보내면 혈관내피세포가 migration해서 신생 혈관을 형성. - Angiogenesis로 형성된 혈관은 훨씬 얇고 불완전해서 종양세포가 뚫고 들어가기 훨씬 쉽다. (동맥성 혈관 > 정맥성 혈관 > 신생 혈관)
3️⃣ Extravasation & Colonization	혈관 밖으로 나옴. → 새로운 환경에 적응, 주변 환경(microenvironment)의 도움을 받아 큰 덩어리를 형성
^	- 혈관을 타고 다니던 종양세포가 보통 가장 쉽게 도달하는 곳이 림프절. (체표나 복강, 흉강에 있는 작은 림프소절들) ⇒ 특히 림프절의 capsule 아래 공간. - 림프구를 만들고 계속 뿜어내는 기관이다 보니 전이가 더욱 용이함. - 다만, 림프절 안에서 살아남기는 쉽지 않음 : lymphocytes들이 active하게 공격함, 여기서 살아남으면 진짜 튼튼한 애들.

🟢 전이의 경로 (Pathways of Tumor Spread)

• Carcinoma는 림프관을 통한 전이, Sarcoma는 혈관을 통한 전이가 일반적이다. (경향성, 친화성)
• Transcoelomic Spread (Seeding) :
  • 혈관이나 림프관을 통하지 않고, 어딘가에 직접 달라붙어서 커지다가 떨어져 나가면서 증식하는 방식. Mesothelioma(중피암), ovarian carcinoma(난소암) 등이 있음.
    • 보통 위, 소장, 대장의 점막에서 종양이 발생하면 밖으로 나가기 위해 두꺼운 근육층을 뚫어야 하는 반면,
    • Mesothelioma(중피암)은 맨 바깥쪽 장막면에 있는 세포에서 생기는 종양이어서 증식에 공간 제약이 없음 ⇒ 계속 커지다가 뚝 떨어져서 복강내 다른 장기의 장막면에 붙으면서 증식함.
  • 이런 경우 여러 장기에 달라붙어서 동시다발적으로 성장해서 원발성 종괴를 구별하기 어려움
    (⇒ carcinomatosis : 원발 부위는 알 수 없으나, 상피세포성 종양이 여러 복강/흉강 장기의 장막면에 붙어있는 것.)

5. 종양의 Systemic Effect

전이가 어떻게 일어나는지 배웠으니 이제 종양이 몸에 실제로 어떤 영향을 미치는지 보자.

• 국소적 영향 = 발생 부위에 미치는 물리적인 영향
• 전신적 영향 = 종양이 없는 부위까지 전신적으로 영향을 미침

Direct effect (= Local effect, 국소적 영향)

• 정상 조직을 대체함으로써 정상 조직의 기능을 저해함.
• 주변부를 막거나(obstruction), 압박하거나(compression), 빈(hollow) 장기를 터뜨려서(rupture) 발생할 수 있음.
  • ex) 소화관에 생긴 종양 때문에 내강이 꽉 막혀서 음식물이 잘 넘어가지 못함.
• 공간적 제약을 가장 많이 받는 장기는 brain → 여기서 종양이 생기면 주변으로의 물리적 압박이 매우 심함.

Paraneoplastic Syndromes (= Systemic effect)

종양의 systemic effect. (사람에서는 많게는 75%의 암 환자가 systemic effect를 받고 있다고 한다)

Organ System	Syndrome	Associated Neoplasms
Endocrine	Hypercalcemia of malignancy	Lymphoma, Apocrine gland carcinoma of anal sac(AGASACA), Mammary carcinoma, Thymoma, Others
	Hypoglycemia	Hepatocellular carcinoma, Islet cell carcinoma, Leiomyoma/leiomyosarcoma, Plasma cell tumor, Others
	Ectopic ACTH	Lymphoma
Cutaneous	Paraneoplastic pemphigus	Lymphoma
	Alopecia	Pancreatic carcinoma (cat), Others
	Necrolytic migratory erythema	Glucagonoma
Hematologic	Hypergammaglobulinemia	Multiple myeloma
	Anemia	Many neoplasms
	Erythrocytosis	Renal carcinoma
Neurologic	Myasthenia gravis	Thymoma, Others
	Peripheral neuropathy	Insulinoma, Others
Renal	Glomerulonephritis	Multiple myeloma, Polycythemia vera, Others
Gastrointestinal	Gastroduodenal ulceration	Mast cell tumors, Gastrinoma
Miscellaneous	Hypertrophic osteopathy	Thoracic masses, Other thoracic masses, Urinary bladder rhabdomyosarcoma

전혀 상관 없어 보이는 장기에도 영향을 줄 수 있다는 걸 알아두자. (칼슘 농도의 비정상적 증가 = 신장, 부갑상선 등의 문제일 수도 있지만 항문낭 종양 등 종양 때문일 수도 있음)

Paraneoplastic syndromes 1: Cachexia

• 심각한 체중 감소와 운동 능력 소실.
• 근육과 지방을 다 잃어버림. (보통 굶으면 지방만 빠지는데, cachexia는 근육/지방 다 빠짐.)
• ⇒ 따라서 운동 능력도 상당히 감소된다.

Paraneoplastic syndromes 2: Endocrinopathies

• 종양세포는 호르몬을 정상보다 훨씬 과발현시킬 수 있음. (샘종양이 아니더라도)
• Humoral Hypercalcemia of Malignancy (HHM) : 종양이 PTHrP (Parathyroid hormone-related peptide)를 분비해서 발생.
  • Parathyroid hormone은 원래 뼈를 갉아서 뼈에서 칼슘을 재흡수 ⇒ 혈중 칼슘 농도를 높이는 역할.
  • 종양세포가 Parathyroid hormone과 비슷한 역할을 하는 peptide를 분비하면 → 뼈와 신장에서 칼슘 재흡수를 촉진 → 혈중 칼슘 농도를 비정상적으로 높임.
  • 개에서 adenocarcinoma of anal sac, lymphoma, multiple myeloma에서 가장 잘 관찰됨.

Paraneoplastic syndromes 3: Skeletal & Hematologic

• 근골격계나 혈액에도 영향을 미칠 수 있다. 원발 부위와 상관 없어 보이는 영향도 유발할 수 있음을 기억하자.
• Hypertrophic Osteopathy (비대성 골병증) : 새로운 뼈를 과도하게 생성 (실제로 성숙한 뼈는 별로 없고 결합조직으로 많이 채움)
  • X-ray 상 연부조직 이상의 조영 증강이 보임.
  • 양측 대칭성으로 나타나는 것도 특징. (양측 대칭 = systemic, 혈액/호르몬 문제일 가능성 ↑)

• Myelofibrosis (골수섬유화) : 골수 내에 비종양성 fibroblast가 과도하게 증식, 골수강이 섬유조직으로 대체됨.
• Anemia (빈혈) : 암 환자에서 흔히 관찰됨. 원인은 다양.
• Coagulopathies (응고장애) : 흔히 관찰됨. 특히 hemangiosarcoma 환자에서 DIC가 잘 나타남.

6. The Molecular Basis of Cancer

• Genetic changes (유전체의 변화)
• Epigenetic changes (상유전체의 변화)
• 둘 중 하나 OR 둘 다에 의해 암이 발생한다.
• driver mutations : 직접적으로 암 발생을 촉진하거나 억제할 수 있는 유전자의 돌연변이

나이에 따른 암 발생 빈도 (dogs)
	- 유선 종양을 포함하면 파란색, 배제하면 주황색 ⇒ 그만큼 유선종양의 영향이 크다. - 나이가 들수록 증가 > 오랜 시간이 필요함.

🟢 Genetic/Epigenetic Changes의 종류

• Genetic changes (암을 유발할 수 있는 유전적 변이의 종류)
  • Point mutation : 단일 염기서열 변화 (ex. A → G)
  • Gene amplification : 유전자 발현량의 증가
  • Insertions/Deletions : (특히 1-2개의 염기서열 변화는 stop codon에 영향을 줘서 frameshift mutation을 유발)
  • Aneuploidy(이수성; 2n+1, 2n-1)/Translocations(전좌) : 염색체 이상 유발
• Epigenetic changes : DNA 염기서열의 변화 없이, 유전자 발현이 조절되는 것
  • DNA methylation : DNA 염기(cytosine)에 메틸기(-CH3)가 붙어 유전자 발현을 억제함.

✅ Oncogenes (“Accelerator”)

• RAS genes : Growth factor가 부착하면 인산화를 통해 활성화되어 특정 유전자의 발현을 촉진함.
• RAS 유전자에 mutation이 발생하면 항상 활성화된 상태로 존재 → 계속 유전자의 발현을 촉진 → 그 영향을 받은 유전자들이 대부분 oncogene으로 작용
• Tumor의 신호만 선택적으로 억제하는 방법을 아직 개발하지 못해서 마땅한 치료제는 X

✅ Tumor Suppressor Genes (“Brakes”)

• 대표적으로 p53 (“guardian of the genome”)
  • p53이 정상적으로 작동하면 point mutation이 발생해도 정상으로 되돌리는 과정이 작동하는데,
  • p53에 mutation이 축적되면 되돌아오지 못함 → 종양 유발의 중요한 촉진자
• repair를 담당하는 다른 유전자들도 결핍/mutation이 생기면 복구를 어렵게 해서 암 발생 확률을 증가시킨다.

➕ Knudson’s “Two-Hit” 가설
	양쪽 상동세포에 다 mutation이 일어나야 유발되는 암에서, - 비유전적인 상황 : 2번의 hit을 받아야 암줄기세포가 됨. - 유전적인 상황 : hit이 1번만 가해져도 암이 될 수 있음. 유전 소인이 없는 경우 암이 매우 천천히, 드물게 일어나는 반면, 유전 소인이 있는 경우 암이 비교적 흔하게, 빠르게 일어난다는 가설.

7. The Tumor Microenvironment & Immunity

미세환경(microenvironment) : 바로 옆의 환경(기질). (ex. 바로 옆자리 사람)

• Parenchyma (실질) : 실제 기능하는 세포 (여기선 neoplastic cells)
• Stroma (기질) : 주변 구조
  • ECM (Extracellular Matrix) : 기질의 일부분이라는 걸 알아두자.
  • Blood vessels : 종양은 혈관화를 촉진.
  • Fibroblast (섬유아세포) : 혈관화에 관여, collagen(⊃ECM) 합성
  • 종양 주변에 stroma가 얼마나 있냐에 따라 종양이 얼마나 더 자랄 수 있는지가 결정됨.
• 혈관은 항상 기질에 존재 (피부로 따지면 진피층) → 종양세포가 기질에 가까이 갈수록 혈관화는 촉진됨.
• 종양세포 ↔ 기질의 상호작용에 따라 증식이나 침습이 결정됨.

🟢 Tumor-Stroma Interactions

• 도움이 될 만한 구조물은 촉진시키고, 방해되는 구조물은 억제시키는 상호작용.

🟢 Angiogenesis (혈관신생)

• 혈관은 영양분 공급 + 전이의 통로.
• 어느 정도 자라면 혼자 힘으로는 증식 불가 → 혈관신생 유도 물질을 분비 → 혈관내피세포가 다가와서 신생 혈관을 생성

🟢 Immunosurveillance

• CD8이 중심 역할: 공격해야 할 대상을 인식함.
  • CTL이 계속 특정 항원에 노출되다 보면 self-antigen으로 인식하여 공격하지 않음. (= Immune tolerance)
  • 종양세포가 발현하는 단백질을 non-self로 인식하면 공격할 수 있게 됨.
• Tumor cell들도 ‘non-self’로 인식되는 것을 피하기 위해 다양한 전략을 발휘함.

Tumor Antigens

• 종양세포는 tumor antigen을 발현하여 교란시킨다.

• Tumor-Specific tumor cells

  • Mutated oncogens (e.g., mutated RAS) : 항상 활성화된 상태로 세포 성장을 촉진
  • Mutated tumor suppressor genes (e.g., mutated p53) : 과도한 증식을 억제하지 못함
    • p53 자체가 줄어든 경우 < 단백질량은 그대로 but 기능을 못하는(mutated) p53 유전자의 증가

• mutated RAS :

  • 인산화 효소가 옆에 있는 RAS 를 활성화 ⇒ 계속 촉진함 (성장 관련 인자 촉진)

• Tumor suppressor gene : 과도한 세포 성장을 억제하고 DNA repair에 중요한 p53

  • mutated p53 인 경우가 많음. p53은 여전히 많은데 제대로 기능 불가.

Antitumor Mechanisms

Innate Immunity
NK cells	T lymphocyte와 유사. 사전 교육 없이도 tumor cell을 공격하는 세포. - MHC class Ⅰ을 이용
Macrophages	탐식하는 작용. ROS, RNS(reactive nitrogen species), 등을 분비함. (물리적 탐식 + 물질을 분비해서 죽임) - macrophage도 무조건 tumor cell을 죽이는 역할만 하지 않는다. - M1, M2 macrophage가 있는데 - M2 macrophage나 tumor-associated macrophage의 경우 tumor cell이 살아남을 수 있게 도와주는 물질을 분비함. (!!)
Adaptive Immunity
CTLs
B lymphocytes

MHC 가 표지자를 꺼내놓는다? 꼭 기억하기..

How Tumors Evade the Immune Responses

Tumor Immunotheraphy

• melanoma를 억제하는 방식의 백신
• melanocyte는 tyrosinase를 만듦. (melanocyte는 특이적으로 tyrosinase를 많이 만든다. )
  • 사람의 melanoma에서도
  • tyrosinase를 발현할 수 있는 vector를 백신에 넣음 ⇒ 면역체계가 tyrosinase를 인식 ⇒ non-self라고 인식하게 됨.
  • 원래 정상 melanin cell도 tyrosinase를 만들고, melanocyte는 tyrosinase를 숨겨서 self라고 인식함.
  • but 사람의 tyrosinase를 가져와서 non-self라고 인식하게 함.
  • 그럼 면역체계가 tyrosinase를 만들고 있는 melanoma를 공격할 수 있게 됨.

(본3-1) 김내2(A) - Canine Melanoma 내용 中 Oncept 약물 관련

• 이름은 백신이지만 예방이 아니라 면역을 유발해서 치료하는 백신
  • Melanin을 많이 분비하는 주범인, melanoma 세포 표면의 당단백질(tyrosinase)을 공격하도록 유도하기 위해 genogenic(이종)의 human DNA를 개에게 접종함.
  • 사람과 개의 tyrosinase는 매우 비슷함. 개의 DNA를 넣으면 동종이어서 면역 형성이 안 되지만, 사람의 tyrosinase를 vector에 끼워서 주사하면 이에 대한 항체를 만들어내는데, 매우 비슷해서 개의 tyrosinase도 같이 공격됨.
• 높은 수준으로 과발현된 tyrosinase만 공격하지만, 낮은 확률로 백반증 생김.
• 현재 개에서 승인된 유일한 면역 항암 치료제.

8. Causes of Cancer & Animal Models

Oncogenic Viruses

Naturally Occuring Tumors in Animals

9. Diagnosis and Prognosis

Malignancy를 판단하는 cytologic criteria

• Anisocytosis (부동증) [세포 크기 관찰]

• (2) Anisokaryosis [핵을 관찰]

  • Macrocytosis / Macrokaryosis : 핵이 얼마나 큰지
  • N:C ratio ↑ : 정상적으로 1/4-1/5 정도로 핵이 작아야 하는데, 악성 세포에서는 핵이 현저히 큼.

• (3) Multiple/Prominent Nucleoli [염색질과 인 관찰]

• golden standard - 실제로는 골든 아님.. 여전히 애매

  • 사실상 excisional biopsy로 제대로 진단 가능
  • surgical margin evaluation : 절제 후 완전 절제 한 게 맞는지 확인. 이거야말로 아주 중요한 !!

Tumor Grading

“ 예후를 판단/설명

Tumor Staging

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