Ch.4-5 Cholinergic Agonists/Antagonists 콜린성 작용제/길항제
콜린성 뉴런의 신경 전달 과정
다음과 같은 연속적인 6단계로 일어난다.
1) 아세틸콜린의 합성 : Choline은 2차 능동수송(Na+ 농도구배)을 통해 콜린성 뉴런의 세포질 안으로 이동한다. 세포질 안에서는 CAT(Choline AcetylTransferase) 가 acetyl CoA와 Choline의 반응을 촉매하여 Acetylcholine을 생성한다.
2) 소포내 아세틸콜린의 저장 : Ach은 시냅스전 세포의 vesicle에 저장된다.
3) 아세틸콜린의 유리 : 칼슘농도의 상승은 시냅스 공간으로 소포의 내용물을 유리시킨다. 이때 Botulinum toxin(식중독 독소)은 Ach의 유리를 차단할 수 있고, Black widow spider venom(과부흑거미독소)은 반대로 시냅스 소포내 모든 Ach의 방출을 촉진한다.
4) 수용체와 결합 : 시냅스 소포로부터 유리된 ACh는 시냅스전 수용체나 시냅스후 수용체에 결합한다. 효과기 표면에 있는 시냅스후 콜린 수용체는 Muscarinic(무스카린성)과 Nicotinic(니코틴성) 수용체로 분류된다.
5) 아세틸콜린의 분해 : Ach은 신속하게 분해되고 곧바로 신호가 종결된다.
6) 콜린의 재활용 : choline은 뉴런으로 수송되며, 다시 아세틸화될 수 있다.
콜린성 수용체의 종류
콜린성 약물은 아세틸콜린 수용체에 작용하는데, 이 아세틸콜린 수용체는 다시 무스카린 수용체와 니코틴 수용체로 구분할 수 있다.
무스카린 수용체 Ach(Mus)
muscarinic receptor는 G단백질 결합 수용체(metabotropic receptors)에 속한다. Affinity는 Muscarine > Acetylcholine > Nicotine 순으로 크다.
5가지 종류로 나눌 수 있지만, M1, M2, M3 receptor만 보자. M1 receptor는 위의 벽세포에 존재하며 M3 receptor는 방광, 외분비샘, 평활근에 존재한다. M1과 M3 receptor는 작용 기전이 비슷한데, Gq protein과 상호작용해서 phospholipase C를 활성화한다. 이 경우 이차전령물질로 Diacylglycerol(DAG)와 Inositol(1,4,5)-triphosphate(IP3)를 생성한다. IP3는 세포내 Ca2+ 농도를 증가시키므로, 이 칼슘이 세포내에서 효소 촉진/억제, 과분극, 분비, 수축 등의 활동을 일으킨다. M2 receptor의 작용은 반대이다. M2 receptor는 심근세포 또는 평활근에 위치하며, Gi protein과 상호작용하여 adenylyl cyclase를 억제한다. 따라서 K+ 전도성을 증가시켜 심장 수축력과 심박수를 감소시킨다.
| M1 | M2 | M3 |
|---|---|---|
| 위의 벽세포 | 심근세포, 평활근 | 방광, 외분비샘, 평활근 |
| → DAG, IP3 | Adenylyl cyclase 억제 | Phospholipase C 활성화 |
| → DAG, IP3 | ||
| 세포내 Ca2+ 증가 | K+ 전도성 증가 | |
| 심장 수축력과 심박수 감소 | 세포내 Ca2+ 증가 |
니코틴 수용체 Ach(Nic)
니코틴 수용체는 무스카린성 수용체와 반대의 Affinity를 가지며 Nicotine > Acetylcholine > Muscarine 순으로 affinity가 크다. 니코틴은 농도가 낮으면 수용체를 흥분시키지만, 농도가 높아지면 수용체를 차단하는 특성이 있다. 니코틴 수용체는 CNS, 부신수질, 자율신경절, 골격근의 신경근이음부(NMJ)에 존재하며, 특히 이 NMJ의 수용체를 NM(muscular-체성)이라고 하고, 나머지 수용체를 NN(neuron-신경계)이라고 한다.
직접 작용성 콜린성 작용제(Direct Acting Cholinergic agonist)
콜린성 작용제는 콜린성 뉴런을 촉진해 교감신경계를 활성시키는, norepinephrine과 유사한 작용을 하는 약물을 말한다. 직접 작용성 콜린성 작용제는 콜린성 수용체에 직접 결합함으로써 Ach의 효과를 나타내며, ACh보다 긴 작용시간을 가진다. 그러나 특이성이 거의 없어서 임상에서의 쓰임은 제한적이다.
Acethylcholine(아세틸콜린)
아세틸콜린은 체성신경, 부교감신경절, 자율신경절에 다양하게 분포한다. Acetylcholinesterase(AChE)에 의해 신속하게 불활성화되므로 치료적 중요성은 떨어지며, 약으로는 거의 쓰이지 않는다. 심박동수와 심박출량의 감소, 혈관 확장과 혈압 감소, 침 분비 증가, 장운동 촉진, 기관지 수축, 배뇨 촉진, 동공 수축 등 다양한 작용을 나타내며 무스카린 작용과 니코틴 작용을 다같이 가지고 있다.
Bethanechol(베타네콜)
AChE에 가수분해되지 않아 ACh보다 좀 더 깨지지 않는다. 니코틴 작용이 거의 없지만 무스카린 작용이 강하며, 주로 방광과 GI의 평활근에 작용한다. 장운동과 긴장도 증가, 배뇨근 자극 등의 작용을 일으키지만 부작용으로 전신적인 콜린성 흥분작용(땀분비, 타액분비, 홍조, 혈압하강, 복통, 설사 등)을 일으킬 수 있다.
Pilocarpine (필로카르핀)
아민 구조를 가지며 AchE에 의한 분해에 대해 안정적이다. 주로 무스카린 receptor에 작용하며, 동공을 축소시키는 작용이 있어 녹내장 치료 등의 목적으로 임상에서 널리 쓰인다. 또한 아트로핀(콜린성 길항제)의 산동(동공 확대)를 역전시키는 데 유용하다.
간접 작용성 콜린성 작용제(Indirect Acting Cholinergic Agonists)
간접 작용성 콜린성 작용제는 아세틸콜린을 분해하는 효소 AChE(Acetylcholinesterase)를 억제함으로써 콜린성 뉴런을 촉진시키는 작용을 나타낸다. 가역적 항콜린에스터라아제와 비가역적 항콜린에스터라아제가 있다.
가역적 항콜린에스터라아제(anticholinesterases)는 AChE의 억제제로서 ACh의 분해를 막아 ACh를 축적시킨며, 모든 콜린성 수용체의 반응을 일으킨다. Edrophonium(에드로포늄), physostigmine(피죠스티그민), neostigmine(네오스티그민) 등이 있다.
비가역적 항콜린에스터라아제는 AChE와 공유결합하는 능력을 가져 ACh의 지속적인 증가를 가져온다. 대부분 독성이 극도로 강해 군사목적으로 사용된다. Echothiophate(에코치오페이트) 는 전신적인 콜린성 흥분작용, 운동기능 마비(호흡곤란 초래), 경련 등을 나타내며, 강력한 축동 작용을 일으켜 개방각녹내장의 치료목적으로 이용할 수 있지만 부작용으로 백내장을 일으킬 위험성을 가진다. *Pralidoxime(PAM) 은 비가역적 항콜린에스터라아제와 콜린 수용체의 공유 결합을 끊어주는 화학적 부활제이다.
콜린성 길항제 Cholinergic Antagonist
콜린성 길항제는 콜린성 수용체(무스카린/니코틴성)에 결합하여 아세틸콜린과 기타 콜린성 작용제의 작용을 차단하는 약물을 말한다. 크게 무스카린 수용체를 차단해서 부교감 지배효과를 억제하는 항무스카린제(antimuscarinic agents), 교감 및 부교감 신경절의 니코틴 수용체를 차단하는 신경절 차단제(ganglionic blockers), 골격근으로 가는 원심성 신경 전달을 방해하는 **신경근 차단제(neuromuscular blockers)**의 3가지로 분류할 수 있다.
항무스카린제, 신경절 차단제, 신경근 차단제의 작용 부위가표시되어 있다.
항무스카린제(antimuscarinic agents)
항무스카린제는 부교감 신경 차단제라고도 할 수 있는데, muscarinic receptor에서 Ach의 경쟁적 억제제 역할을 해서 Ach의 uptake를 막음으로써 부교감 신경을 차단한다.
ACh의 경쟁적 억제
Atropine(아트로핀)
식물에서 추출된 아트로핀은 무스카린 수용체에 높은 친화성을 가져 Ach의 결합을 방해하는데, 따라서 교감신경과 비슷한 작용을 한다고 이해할 수 있다. 아트로핀의 작용으로는 동공 확대(산동), 위장관 활동 감소(진경제로 사용), 샘 분비 억제에 따른 구강 건조 등이 있다. 또한 용량에 따라 효과가 달라지는데 적은 용량에서 M1 receptor를 차단해서 심박수를 약간 감소시키는 반면, 고용량으로 갈수록 M2 receptor를 차단해서 심박수를 점차 증가시킨다. 너무 높은 용량(10mg 이상)을 투여할 경우 환각, 정신착란, 혼수상태 등의 부작용을 나타낼 수 있다. 반감기는 사람에서 약 4시간 정도이며 IV 투여 시 쉽게 흡수되어 간에서 대부분 대사되고 소변으로 배설된다.
Scopolamine(스코폴아민)
아트로핀과 유사한 작용을 나타내지만 스코폴아민은 아트로핀에 비해 작용 시간이 길고, 중추에서 보다 강한 효과를 나타낸다. 특히 스코폴아민은 가장 효과적인 항멀미제로, 멀미할 때 귀 밑에 붙이는 약으로 흔히 이용된다(키미테).
신경절 차단제(Ganglionic blockers)
신경절 차단제는 신경절의 절전-절후 사이를 연결하는 nicotinic receptor에 작용하며, 교감과 부교감 모두에 작용하기 때문에 선택적인 효과를 기대하기는 어렵다. 자율신경계의 모든 반응을 차단한다고 보면 된다.
Nicotine(니코틴)
담배의 한 성분인 니코틴은 원치 않는 작용을 많이 가지고 있어 치료적 이익이 없으며 건강에 해롭다(백해무익). 중추신경계에서 나오는 많은 neurotransmitter에 관여하는 독성물질이며 심한 중독성을 가진다.
신경근 차단제(Neuromuscular blockers)
신경근 차단제는 운동신경 말단과 골격근의 니코틴 수용체 사이의 콜린성 신경 전달을 차단한다. 임상적으로 기관 삽관 등의 근이완제로 이용된다. 타박상이나 근육 수축에 의한 질환을 치료할 때 많이 사용한다.
비탈분극성(경쟁적) 차단제 - Tubocurarin 등
아마존 사냥꾼의 화살촉 독으로 사용하던 curare가 최초로 알려진 NMB이다. 여기서 tubocurarine이 개발되었지만 부작용이 많아 다른 약물(vecuronium, rocuronium, pancuronium 등)로 대체되었다. 저용량에서는 ACh의 결합을 차단해 근수축을 억제하지만, 고용량에서는 근이완제로 작용한다.
탈분극성 약물 - Succinylcholine
근섬유의 혈장막을 탈분극시켜 작용하며, Succinylcholine이 유일하다. Succinylcholine은 의식 변화 없이 근육만 이완시킬 수 있다. 하지만 부작용으로 고체온증과 무호흡을 초래할 수 있기에 요즘은 잘 사용되지 않는다. 전통적으로 안락사에 사용되었던 약물이지만, 죽어가는 중에도 의식이 또렷하게 살아있다는 점 때문에 지금은 사용이 금지되었다.