병리1(A) - 1. Mechanisms and Morphology of Cellular Injury, Adaptation, and Death

병리1(A) - 1.2 Causes of cell injury

• 조직과 장기의 injury는 cellular level에서 시작된다.
• cell injury는 세포의 항상성을 깨뜨린다.
• 이러한 cell injury의 causes는 4가지 common biochemical mechanisms 중 하나 혹은 그 이상을 유발한다. → (1) ATP depletion, (2) permeabilization of cell membranes, (3) disruption of biochemical pathways, (4) damage to DNA
• cell injury에 대한 response로는 (1) adaptation, (2) degeneration, (3) death가 있다.
• 이 response는 reversible할 수도, irreversible할 수도 있다.

Oxygen deficiency

• hypoxia(저산소증)
• ischemia(허혈; 혈관이 막혀서 혈액이 제대로 가지 않음)

Physical agents

• mechanical trauma(기계적 손상) : 대표적으로 direct cell damage
• indirect blood supply disruption
  • temperature extremes : extreme heat → enzyme과 proteins가 denature(변성)됨. cold → vasoconstriction → 말초의 혈관이 점점 내부로 들어온다( → 말초부터 괴사) extreme cold → 세포 freeze
    • ionizing and UV radiation : 세포와 세포의 연결을 자르거나, DNA damage를 일으킬 수 있다.
    • electrical currents : 조직 사이를 통과하는 열을 발생시켜 화상을 일으킨다.

Infectious microbes

• replication한다는 차이점

Nutritional Imbalances

• deficiencies(결핍) : short term일 경우 적응, long term일 경우 아사(starvation)하여 atrophy(세포 사이즈 축소)가 일어남.
• excesses(과도) : 비만, 대사 장애

Genetic derangement

• 품종을 유지하려다 보면 유전 질병이 일어날 가능성이 높아짐

Workload imbalance

• hypertrophy (세포 size 증가)
• hyperplasia (세포 number 증가)
• atrophy (위축, 줄어듦)
  • innervation : 신경 지배 → 신경 전달이 안 되니까 가만히 있다가 atrophy
  • hormones, growth factors에 의해
  • disuse atrophy(사용하지 않아서), denervation atrophy(신경 전달이 안 돼서), physiologic atrophy(생리학적으로 발생, 정상), apoptosis(세포 죽었으니까)

Chemicals, drugs, and toxins

• cellular homeostasis를 바꿈

Immunologic Dysfunction

• 외부 미생물 노출이나 감염 시 제대로 방어하지 못함
• 외부 항원에 대한 알레르기 반응(excess response) 일어날 수 있음
• self-antigen에 부적절한 반응(자가면역질환)

Aging

• 세포/조직 aging → 그들의 단백질, 지질, 핵산에 damage가 누적됨
• ROS(Reactive Oxygen Species)에 의해 손상을 입거나, DNA mutation 가능성이 높아짐 → neoplasia도 생길 수 있다
• little regenerative capacity를 가지는 세포의 경우(ex. neuron) degeneration이 더 잘, 빨리 일어남.

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병리1(A) - 1.3 Reversible injury

(세포막이 터지지 않음)

Acute cell swelling

• water volume이 증가해서 enlargement

1. hydropic degeneration : renal tubular epithelial cell 등
2. ballooning degeneration : other tissue in the central
3. cytotoxic edema : CNS, glial cell 등

• cell swelling의 기전 2가지
  1. hypoxia-induced failure of ATP synthesis (Na+/K+ pump가 기능을 못해 Na+가 물을 가지고 들어온다) : 산소공급 중단을 포함
  2. Carbon tetrachloride(CCl4)-induced membrane damage (cell membrane에 직접적으로 타격) → 인지질 이중층 파괴
• 뉴런은 anaerobic generation을 못 하므로 산소 공급이 안 되면 뇌 손상이 가장 먼저 일어난다.
• morphology
  • 육안적 appearance (volume과 weight 증가)
  • microscopic appearance

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병리1(A) - 1.4 Irreversible injury & Cell death

Cell death

• 관찰 : pyknosis(핵농축), karyorrhexis(핵파괴), karyolysis(핵용해), absense of nucleus, cytoplasmic eosinophilia(단백질이 많아 핑크색으로 보임)
• cell death의 기전
  1. hypoxia, ischemia(허혈), 세포막 damage 혈액 공급이 잘 안 되어 산소나 영양물질이 공급되지 않고, 대사 찌꺼기가 처리되지 않아 cell injury가 발생. 산소가 부족하면 ATP도 부족해짐. 계속 무산소성 glycosis가 일어나니 lactic acid가 쌓임. 세포질의 pH가 감소하고 ATP 농도가 떨어짐. volume control이 떨어지고 cell swelling이 발생.
  2. 칼슘 이온 밸런스의 파괴 ischemia로 plasma membrane의 칼슘 채널이 열리면, 칼슘이 세포내로 유입됨. 미토콘드리아의 permeability가 감소하면서 ATP 생성도 감소. 핵과 세포막에 damage.
• ischemia reperfusion injury(허혈 재관류 손상) : 허혈이 발생한 조직에 혈류가 재공급되는 과정에서 불가피하게 발생하는 혈관 기능 저하 등의 손상. 과하게 산소가 공급되면서 oxidative stress가 주어짐.

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병리1(A) - 1.4.1 Necrosis

세포가 swelling이 일어나서 결국 rupture가 일어나서 죽게 되는 형태. 염증을 동반한다.

육안적 특징

세포핵 농축, 세포 소기관과 막 없어짐. unifocal 또는 multifocal. infarction(경색)-혈액이 꽉 막혀 괴사.

조직학적 변화

핵이 condensation, fragmentation. cytoplasm은 eosinophil.

Necrosis의 type

1. Coagulative necrosis
2. Caseous necrosis
3. Liquefactive necrosis
4. gangrenous necrosis
5. epithelium necrosis

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병리1(A) - 1.4.2 Apoptosis

• cellular signaling을 통해 cascade에 의해 death가 일어남. 염증을 동반하지 않음.

• triggers

  • TNF가 cell surface DRs(death receptor)와 결합
  • ROS, toxin 에 의한 stress, injury
  • DNA 손상
  • 영양 결핍(deprivation), growth factor나 hormone의 withdrawal
  • CTL이나 NK cell에 의한 면역 매개 반응

Pathway

extrinsic pathway

• caspase의 활동이 동반된다.
• initiator caspases → effector caspase (caspase-3,6,7) → apoptosis 진행
• DRs(death receptor)와 ligand의 결합으로 시작 → cell surface의 trimerization 과정이 유도됨
• TRADD+FADD → procaspase-8 활성화 → caspase-8 활성화 → effector caspase-8,7 활성화 → apoptosis
• FLIP 단백질 : procaspase-8의 binding하여 extrinsic pathway를 막는다.
• caspase-8의 활성이 부족한 경우, 미토콘드리아에 의한 DR-mediated apoptosis가 증가한다.

Intrinsic pathway

• cell surface DR이 필요하지 않다.
• trigger : cell stressors or by DNA damage
• trigger가 작용하면 PUMA가 activation된다.
• 미토콘드리아에 투과성을 만드는 것이 intrinsic pathway의 핵심이다: MOMP^[Mitochondrial outer membrane permeabilization]
• MOMP가 일어나면 미토콘드리아에 있는 cytochrome C가 cytosol로 release된다. cytochrome C는 caspase-activating complex를 형성하거나, apoptosome(caspase-9+Apaf-1^[apoptotic protease activating factor 1])을 유도한다.

Execution phase of apoptosis

• initiator caspases(2,8,9 or 10)가 effector caspases(3,6,7)를 cleave하면 apoptosis가 진행되어 aspartate 잔기 뒤의 단백질을 자른다. → nucleus의 disintegration이나 cytoskeleton의 disruption을 일으킨다.

Morphologic appearance

• nucleus의 fragmentation이나 condensation
• membrane-bound apoptotic body 형성
• phagocytes를 attraction하거나 heterophagy를 일으킴
• 그러나 inflammation은 일어나지 않음
• 같은 조직에서 apoptotic cell death와 necrotic cell death를 동시에 관찰 가능

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병리1(A) - 1.5 Irreversible chronic injury & Cell Adaptation

Cell Adaptation

• 죽지 않을 정도의 손상이 가해지면 cell은 여러 방식으로 ‘적응’한다.

• hypertrophy : cell size 커짐

• hyperplasia : cell number 증가

• metaplasia : cell type 변화

• dysplasia : 비정상적 모양

퇴행성 변화

• atrophy : 위축. cell size 감소

• accumulation : normal/abnormal substance 축적

• autophagy : 세포가 퇴화하거나 ischemia 하는 중, growth factor나 hormonal stimuli가 없어짐에 따라 세포가 생존하는 mechanism

• 자기 ‘스스로’ 문제가 있는 organelles, proteins 등을 소화한다.

• heterophagy와는 다름

• cell death를 유발

• macroautophagy, microautophagy, chaperone-assisted autophagy로 분류함

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병리1(A) - 1.5.1 Adaptation

Hypertrophy

• organelles가 증식하여 cell size 커짐

Hyperplasia

• 세포가 증식하여 세포 number가 증가함
• principal cells의 수가 증가한다. (mitosis가 많이 일어남)
• epithelial cell에서 주로 관찰된다.
• 자극이 중단되면 다시 정상으로 돌아온다.

Metaplasia

• 이미 분화된 세포가 다른 cell type으로 변함
• squamous cell에서 만성 염증, 호르몬 불균형, 비타민A 부족, 외상에 대한 회복 반응으로 발생
• 호흡기 상피에서 발생한 경우, ciliated cell과 goblet cells의 loss를 수반하기 떄문에, 기능을 제대로 수행하지 못하게 된다.

Dysplasia

• 비정형적 세포. 상피에서 잘 분화되지 않거나 미성숙한 세포의 수가 증가함. 신생물 형성의 전조가 된다.
• 비정형적 성질을 갖는다: 다양한 size(anisocytosis), shape(poikilocytosis), hyperchromatic nuclei의 형성, 핵비대(karyomegaly)

Atrophy

• cell size나 number가 줄어들어, tissue나 organ의 mass가 감소.
• hypoplasia와 다르다: 성장(발생)이 제대로 되지 않아 정상보다 organ이 작은 것. / atrophy는 정상이었다가 줄어든 것.
• 원인: 영양 결핍 또는 호르몬 자극의 사라짐, disuse, 변성(주로 skeletal), 압축(신생물이 옆에 생겨 계속 밀려 줄어드는 것)
• 세포 분화 활동이 거의 없다, mitochondria와 다른 organelles의 수가 적다.

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병리1(A) - 1.5.2 Intracellular accumulation

Lipids

• lipidosis : parenchymal cells에 lipid가 쌓이는 것
• hepatic lipidosis : 간에서 지방 축적이 많이 나타남
  • 원인 : free fatty acid의 증가, 비정상적 간세포 대사, 지질단백질의 impaired release
  • 결과 : swollen, yellowed liver

Glycogen

• hepatocytes나 skeletal, muscle cell에 주로 축적된다.
• hyperadrenocorticism(부신피질항진증) : 부풀고, 연한 갈색, 얼룩덜룩
• lipidosis에서 나타나는 vacuoles에 비해 덜 sharply하고 더 불규칙적

Proteins

• amyloidosis : protein이 misfolding하여 insoluble한 형태로 세포 바깥에 축적됨
• amyloidosis의 mechanism
  1. misfoled 단백질이 자기를 주형 삼아 복제
  2. 단백질이 제거되지 않아, misfolded 전구체 단백질이 침윤
  3. 유전적 변이가 misfolding을 촉진
  4. 비정상적인 합성세포로 단백질이 과도하게 생성
  5. 단백질 증식 또는 제거에 관여하는 chaperoning molecule의 loss
• 전구체 단백질 : AL, AA

Exogenous

• carbon → anthracosis(탄분증)
• tetracycline
• melanin → melanosis
• lipofuscin
• ceroid : lipofuscin과 비슷

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병리1(A) - 1.5.3 Hematogenous pigments

Hemoglobin

• 산소와 binding해서 혈액에 산소를 공급
• 산소 공급이 잘 되는 조직(동맥)은 선홍색, 산소 공급이 부족한 조직(정맥)은 파란색
• 저산소증(hypoxia)이 있는 조직에서는 거의 보라색에 가깝게 변색 → “청색증(cyanosis)“

Hematin

• 헤모글로빈의 oxidation에 의해 생성, 철을 가짐, 짙은 갈색
• acid form과 parasitic form이 존재
  • acid : pH 6.0 이하로 내려가면 적혈구가 검정색으로 관찰. 병변이 아님.
  • parasitic : 간흡충(juvenile liver flukes) 경로 주변이 진하게 보임.

Hemosiderin

• ferritin이 free iron을 붙잡아서 저장하면서 형성됨.
• golden brown 형태의 과립으로, macrophage에 많이 존재함.
• macrophage에 hemosiderin이 많다? → 만성 충혈(chronic passive congestion)
• 간이 pinky하게 관찰되어야 하는데, brownish하면 철 관련 색소의 침윤을 의심

Hematoidin

• hemosiderin과 비슷하나 철을 가지지 않음.
• macrophage에 주로 존재, hemorrhage 있는 조직에서 관찰, 노란색/갈색.

Bilirubin

• Heme -(Heme oxygenase)→ Biliverdin -(Biliverdin reductase)→ Bilirubin
• albumin-bilirubin complex는 bile의 일부가 됨.
• 혈장의 bilirubin level이 높아지면 황달(icterus; jaundice).

Porphyria

• 적혈구의 heme synthesis 장애로 인함.
• 송아지, 고양이, 돼지에서 선천적으로 enzyme deficiency에 의해 발생할 수 있음(congenital erythropoietic porphyrias)
• dentin이나 bone이 pink하게 변색

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