14. Reticuloendotheliosis (RE)

• 면역억제성 질병의 마지막
  • MD, LL, RE의 공통점 : 면역 억제, tumor formation
  • 차이점 : MDV는 herpesvirus, LL과 REV는 retrovirus → 암 발생 기전도 조금씩 다름

Ⅰ. Introduction

• Reticuloendotheliosis(RE, 세망내피증)은 REV group에 의해 나타나는 병리적 syndrome을 통칭.
  • REV group : Retrovirus 중에서도 reticuloendotheliosis라는 병원성을 나타내는 virus의 group.
  • REV group은 strain T, chick syncytial virus, duck infectious anemia virus, spleen necrosis virus 등이 있음
    
• 이 syndrome에는 3가지를 포함
  1. acute reticulum cell neoplasia (급성 세망세포 종양화) : by strain T mixture
     • 고유의 oncogene을 host cell에 삽입하여 종양화
  2. runting disease syndrome (발육부전 증후군) : by non-defective REV
  3. chronic neoplasia of lymphoid and other tissues (만성 종양화) : by non-defective REV
     • 직접적으로 oncogene을 삽입하는 게 아니라, promoter를 삽입(복제의 trigger를 삽입하는 셈) → 15주 정도의 오랜 시간에 걸쳐 종양이 형성됨.
       
• Strain T mixture : defective Strain T + nondefective helper virus
  • 최초의 REV 분리주인 strain T는 칠면조 내부장기의 lymphoma에서 분리됨.
  • strain T : replication defective virus. 유전자를 완벽히 보유하지 않아 스스로는 복제하지 못하지만, oncogene(v-rel)을 가지고 있음.
  • helper virus (REV-A) : oncogene은 없지만 non-defective하기 때문에 CEF에서 복제 가능.
  • 실험실에서 둘의 mixture를 제작(병원성이 높은 방향으로 진화)
  • 고유의 oncogene으로 급성 발암 가능 → acute reticulum cell neoplasia를 유발하며, 실험실 strain으로 자연 상태에서는 보고되지 않음.
    
• 스스로 복제 가능한 nondefective REV는 runting disease와 chronic neoplastic disease를 유발, 자연 상태에서 발생 가능
• 심각한 경제적 문제를 발생시키지는 않음. (MD와 LL에 비해 발생 빈도가 낮기 때문)
• 대부분의 REV는 poultry vaccine의 오염이 전파에 가장 기여. (defective든 non-defective든, retrovirus기 때문에 다른 유전자에 삽입됨 → 단백질 합성 → RE syndrome 나타낼 수 있음.
  • size가 큰 유전체에 삽입될 수 있음: Herpes(Marek, ILT), fowl poxvirus 등 → Marek vaccine 등에 의해 가장 흔히 전파.
  • 모기, 파리에 의한 vector, 수평전파도 느리고 드물지만 가능. 수직전파도 성립함.
• REV에 의해 나타나는 종양은 MD, LL과도 유사.
• 사람이나 포유동물에서 neoplastic disease 유발에 좋은 모델.

Ⅱ. History

1) Incidence, distribution

• Initial isolate은 1958년 Turkey에서 strain T 분리.
• nondefective REV는 ubiquitous하다고 할 순 없지만, 닭과 칠면조에서 꽤 퍼져 있음. 발생률은 높지 않음.
• clinical RE는 흔하진 않음.
  • 칠면조 : chronic이 자연적 발생, 산발적으로 보고되는 정도
  • 닭 : REV-contaminated MD vaccine에 오염된 사례 / REV-contaminated fowl pox vaccine / 기타 다른 백신 오염
  • chronic neoplasia : 기타 조류에서도 드물지만 나타남.
  • runting disease : REV-contaminated 백신에 의할 많이 발생. Poor growth, 깃털 모양 이상(Nakanuke syndrome), 선위염, 면역 억제.
• REV 항체는 60-80% 정도 보고됨.
  • integration 되었다 하더라도, 필수유전자인 gag, pol, env이 full set로 있지 않으면 clinical sign은 나타나지 않음.
  • but 항체 검사는 특정 단백질을 target하기 때문에, gag/pol/env 중 하나라도 있으면 항체 발현율이 높게 측정될 수 있음.

Ⅲ. Etiology

1) Classification

• family Retroviridae
  • subfamily Orthoretrovirinae
    • genus Gammaretrovirus

2) Properties

• ssRNA, enveloped, 직경 100nm.
• structural proteins : gag-pol-env
  • gag : assembly, 3가지 단백질을 조합 (p12, pp18, pp20, p30, p10, p30)
  • pol : RNA-directed DNA polymerase (reverse transcripase)
  • env : envelope을 만듦, epitope 구성 (gp90, gp20, gp90)
• defective도, non-defective도 3가지 구조 단백질은 모두 보유.
• oncogene v-rel은 strain T에만 존재하며, 급성 발암을 유발하게 함. (그림의 B)

• 일반 소독제에 취약함 (envelope)

3) Replication

• Non-defective strain (일반적인 방법)
  • attachment : env이 관여
  • fusion : cell membrane + viral membrane의 direct fusion
  • replication : pol에 의해 형성된 polymerase에 의해 (RNA-directed DNA-polymerase)
  • budding : plasma membrane을 거침
• Defective strain
  • replication 못하지만, oncogene(v-rel)을 가짐.

4) Strain classification

• 한 가지의 serotype만 존재함.
• 다양한 종의 조류에 감염.

5) Laboratory Host System

• 어린 병아리, 어린 조류를 사용
• cell culture
  • fibroblast cell이 제일 좋음. (CEF, DEF)
  • QT35, D17 같은 continuous line cells

Ⅳ. Pathogenesis

Tumor Formation

• Slow transforming (chronical neoplasia)
  • full size REV가 특정 세포(MYC)의 유전자 앞으로 insertion 되어 promoter로 작용.
  • 계속 분화되어 종양이 됨.
  • 매우 오래 걸림. 감염 후 16주 이상 소요. (promoter만 삽입해서 숙주세포의 분화를 자극하는 것이기 때문에)
• Acute transforming
  • v-rel과 같은 oncogene이 직접적으로 숙주세포에 삽입 → oncogene이 발현되어 특정 유전자를 과증식
  • 8주 이내로 급하게 발발

1) Clinical signs

• 어린 연령에서 감염되면 주로 runting syndrome이 나타나 발육 저하, 깃털 이상(나카누케병)
• chronic lymphoma 관련 증상은 드묾 Nakanuke syndrome / helicopter syndrom (깃털 불량)

2) Gross lesions

• Runting syndrome은 특징적으로 ==thymus와 bursa의 위축(atrophy) 나타남 → T cell, B cell의 분화 지연 → 면역 저하(immunodepressed)==까지 이어짐
• Tumor이 없어도, 부가적인 증상으로 peripheral nerves의 비대, 깃털 불량(나카누케), 선위염, 장염, 빈혈이 나타날 수 있음.
  • gizzard의 염증은 관련 없음.
• chronic lymphoma syndrome : ALV와 유사한 증상
  • ALV도, REV도 c-myc gene를 갑자기 trigger해서 종양 유발
• 다양한 형태의 lymphoma가 나타날 수 있음. MD와 닮은 양상 but F낭 종양은 거의 관측되지 않음. (그러나 육안으로 MD와 RE의 구분은 거의 불가능)

Ⅴ. Epizootiology

• 수직, 수평 전파가 가능
• 모기, 파리가 vector로 작용
• 사람 손에 의한 전파도 가능

Ⅵ. Diagnosis

• 우리나라 상황에서 종양이 발생하면 거의 Marek이지만..
• 정확하게 진단하고 싶으면 isolation & identification
  • Whole blood, spleen, tumor tissues가 가장 권장
  • QT35, DEF에서도 증식할 수 있음
• antigen detection : PCR
• serology
  • 후대로 REV 이행되는지 확인하기 위함
  • 임상적으로 큰 의미를 가지는 방법은 아님
  • 특정 RE virus 중 일부 유전자만 있어도 항체 반응이 나올 수 있어, 항체는 양성인데 증상은 음성일 수 있기 때문

Ⅶ. Intervention strategies

• 종계 수준에서 antibody surveillance는 유의미
  • 모든 유전자를 가진 형태면 근절 필요
  • full gene이 아니라면, 난계대감염으로 후대에 피해를 미치지는 않음
• 백신
  • 다양한 시도는 있지만, 상용화된 건 없음
• 치료 : 없음. (항생제로 면역 억제에 의한 기타 세균성 감염을 막는 정도)
• eradication이 중요

+ Other spontaneous Tumors

• Keratoacanthomas
• Melanoma