Retroviridae (Ch.14)

관련 문서

조류질병학 13. Lymphoid Leukosis (Alpharetrovirus), 14. Reticuloendotheliosis (RE) (Gammaretrovirus-Reticuloendotheliosis 나타내는 그룹) 에서 비슷한 replication 내용을 배운 바 있음

기말고사

• 종양 유발 기작 :  c-onc(virus 유전자가 숙주 유전자에 provirus로 integration 한 상태)이 복제 과정에서 mutation 되어 oncogene이 된다. oncogene을 가진 바이러스가 다른 세포에 감염해 세포를 변형시키거나 정상이던 세포에서 c-onc에 돌연변이가 유발되어 세포가 변형됨
• [Equine infectious anemia] 말에서 급성, 만성형 질병 유발
  • 질병이 반복적으로 나타나는 이유 :  일생동안 잠복감염하기 때문에 바이러스 복제 과정 중 envelope gene의 돌연변이가 발생하면 gp90(바이러스의 envelope 단백질)에 새로운 neutralization-sensitive epitope을 가진 변이 바이러스가 새롭게 나타나 초기 감염 때 생긴  면역기능을 회피해 반복적으로 질병 재발생함
  • 유전적 특징 : genus Lentivirus
• [Feline immune deficiency]
  • 임상증상이 서로 겹치는 3 step : Acute stage, Long subclinical stage, Terminal stage
  • 질병 진행될수록 CD4+ T cell 감소, CD8+ T cell 증가해서 CD4+/CD8+ ratio의 역전이 나타남

14. Retroviridae

Keyword

• 유전체가 ssRNA, dimer로 존재
• reverse transcriptase integrase를 바이러스 입자가 가짐
• 종양 유발 기작 (v-onc)

type	ssRNA-RT
genome	1 (+) dimer
morphology	구형
envelope	O
복제효소 / 장소	virion reverse transcriptase / 핵(세포질)

• reverse transcription을 통해 RNA → DNA로 복제
• 일부는 종양 유발 가능. 일부는 면역 매개성 질병 유발 가능.
• 숙주 생식세포계 내에 존재 가능(endogenous)

Classification

• family Retroviridae
  • genus Gammaretrovirus
    • Feline Leukemia and Sarcoma virus
  • genus Deltaretrovirus
    • Bovine Leukemia virus
  • genus Lentivirus
    • Equine infectious anemia
    • Feline immune deficiency virus

Structure

• enveloped, 구형. morphology는 core 모양을 기준으로 함
  • Type A : 도넛 모양
  • Type B: eccentric
  • Type C : central
  • Type D : bar (직사각형)
  • Lentivirus : cone
• 80-100nm 직경, 3겹 구조.
• envelope에는 glycoprotein spike가 있음.
• capsid 내부에 RT(Reverse transcriptase), IN(integrase) 등 유전체 복제에 필요한 단백질 있음

Gene structure

• (+) ssRNA diploid

• 지질 용매, 계면활성제, 열이 쉽게 불활화된다. 그러나 자외선이나 방사선에는 저항성이 있다. (‘발암’ 떠올리기)

• defective retrovirus : oncogene 보유, replication 불가

• non-defective retrovirus : gal, pol, env 유전자를 가짐.

  • gag (group-specific antigens) : 바이러스의 코어 단백질 코딩
    • CA (capsid)
    • NC (nucleocapsid)
    • MA (matrix)
  • pol : transcriptase 코팅
    • RT (reverse transcriptase)
    • IN (integrase)
  • env : envelope protein 코딩
    • SU (surface)
    • TM (transmembrane)

• 효소 integrase를 이용하여 host의 유전체에서 provirus 형태로 존재 가능

• 유전체의 key transforming gene^[세포의 transforming을 유발하는 핵심 유전자]의 존재 유무에 따라 급성 변형, 만성 변형으로 분류됨.

  • chronic transforming retrovirus는 neoplasia를 유발 (insertional mutagenesis)
  • acute는 빠르고 강한 변형을 일으킴 : Viral oncogene (v-onc gene)
    • 생물학적 특징을 급성으로 변형시킴.
    • 얘를 가지면 defective. envelope을 완전히 합성할 수 없음.^[예외: rous sarcoma virus는 v-src(oncogene) + competent]
    • 복제 과정에서 non-defective helper virus 필요.

• 그 외 HIV의 주요 gene : tat, rev

• lentivirus의 보조 단백질 : Vpr, Vpx

Oncogenesis

• cellular oncogene (c-onc, proto-oncogene) : 정상적인 세포 성장과 분화에 기여
• viral oncogene (v-onc) : c-onc에서 생성, 세포 성장 조절 인자에 영향을 미침
• 바이러스가 provirus로 integeration했을 때, 주변의 숙주 유전자 서열이 바이러스에 존재함(proto-oncogene)
• 숙주세포의 유전자 서열이 복제 과정에서 변이되면서 oncogene 생성
• oncogene을 가진 바이러스가 다른 세포에 감염하거나, proto-oncogene에 돌연변이가 유발되어 세포가 변형됨.

Replication

복제 과정

• Fusion (penetration)
  • 바이러스의 envelope glycoprotein + 숙주세포의 receptor 결합
  • 바이러스의 envelope + 숙주의 membrane이 fusion
  • 바이러스 입자 core가 세포질로 들어감
• Reverse Transcription & Integration
  • RNA로부터 DNA 전사
  • viral RNA의 3’과 5’ 말단에 long terminal repeats (LTRs) 첨가됨 (전사 시작 및 조절)
  • 전사된 dsRNA가 숙주세포의 chromosome으로 삽입됨. (“provirus”)
• Transcriptase of provirus
  • host의 DNA 전사 mechanism을 통해 provirus가 전사됨.
• Translation
  • 전사된 바이러스의 mRNA는 번역 후 바이러스 입자로 조립됨.
  • budding을 통해 감염력 있는 바이러스로 빠져나감.

돌연변이와 재조합

• RT에는 3’-5’ 방향으로 exonuclease proofreading(오류 수정 과정) 없음 → 돌연변이 쉽게 발생

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14.1 Feline Leukemia and Sarcoma virus

• subfamily Orthoretrovirinae
  • genus Gammaretrovirus

1. 임상 증상

• 3가지 neoplasia + 빈혈, 염증 매개성 염증 질환, 면역 결핍질환 등
  • lymphosarcoma
  • myeloprolifrative disease
  • fibrosarcoma
• 어린 고양이에서 감수성이 높음

2. 병리

• 구강, 인두의 림프결합조직에서 시작
• monocyte, lymphocyte를 통해 주변 조직으로 전파됨.
• lymphosarcoma는 적어도 6개의 보존된 cellular integration site가 있음.
  • c-myc, v-myc 등등

Sarcomas

• Feline Lymphosarcoma : 자연적으로 가장 많이 발생. 원발 종양의 위치에 따라 분류.
  • multicentric
  • thymic
  • alimentary
  • unclassified
• Feline Myeloproliferative Disease & Anemia
• Immunopathologic Disease Associated with Feline Leukemia Virus infeciton
• Feline Fibrosarcoma

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14.2 Equine Infectious Anemia virus

• subfamily Orthoretrovirinae
  • genus Lentivirius : 인간의 HIV 포함

• 전 세계적으로 말에서 중요한 바이러스.
• 증상 발현 1달 이내 사망하는 급성 증후군 or 재발하는 만성 증후군
• 일생 동안 무증상 감염하기도 함

1. 임상 증상

• 1차 감염 : 잠복기 7~12일 후 발열
• 4가지 syndrome 형태
  • acute form : 고열, 심각한 빈혈, 황달, 빠른호흡(tachypnea), 점상출혈, 폐사
  • subacute form : fever 지속되다가 회복
  • life-long persistent form : 회복된, 그러나 반복적으로 재발생
  • chronic form : 성장 부진, 빈혈, 복부 부종, cachexia
• 초기 macrophage에 감염되면 일생 동안 cell-associated viremia

2. 병리 & 면역

• 만성형 감염 시 감염성 질병이 반복적으로 나타나는 이유
  • 일생 동안 잠복 감염하며, 복제 과정 중 돌연변이 발생
  • gp90 (envelope 단백질)에 새로운 neutralizaiton-sensitive epitope을 가지는 변이 바이러스 출현
  • 초기 감염 때의 면역을 회피하고 반복적으로 질병 재발
• 바이러스 노출 3주 이내에 infectious 바이러스 입자가 높은 역가로 나타남.
• 체액성 면역, 세포성 면역 모두 동원하여 초기 viremia 종결
• 감염된 말은 surface protein(gp90), transmembrane protein(gp45)에 대한 강한 면역 형성
• 초기 감염 후 오랜 시간이 지나면 바이러스 재활성됨.

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14.3 Feline Immunodeficiency virus

• 심각한 면역 억제를 유발.
• HIV-AIDS 모델로 사용됨.

1. 임상 증상

• 일반적인 임상증상 : 반복적 발열, lymphadenopathy(림프절병증), leykipenia, anemia, 체중감소 등 인간의 AIDS와 유사
• 3 stage
  • Acute stage : lymphadenopathy, 발열
  • Long subclinical stage : 무증상
  • Terminal stage : 면역 기능 상실, 기회 감염

2. 병리

• CD4+ T cell의 감소와 함께 질병 진행
• 잠복기는 몇 년까지도 가능; CD4+ T cell 감소에도 불구하고 오래 무증상일 수 있음.
• FIV 감염 후 lymphopenia 나타남.
• 바이러스 특이항체 형성, CD8+ T cell 증가, CD4+:CD8+ T cell ratio 역전 등이 나타남.
• 기회감염에 취약해짐.

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14.4 Bovine Leukemia virus

• subfamily Orthoretrovirinae
  • genus Deltaretrovirus

• 젖소에서 높은 비율로 감염됨.
• 대부분 증상이 없으나, 감염된 소 집단에서 multicentric lymphosarcoma가 나타날 수 있음.
• 높은 생산성을 가진 젖소의 도태, 소의 수출 제한 등으로 경제적 손실 발생.
• Sporadic form, Lethal form
• 1차 target : IgM 발현하는 B lymphocyte. + monocyte, macrophage
• 대부분 증상이 없어 혈청학적 테스트로 확인

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