Treatment of Primary Immune-mediated disease
Principles
- (1) 자가면역이 일어나지 않도록, (2) 면역 억제 약물로 인한 부작용을 최소화하도록 하는 것이 치료의 원칙.
- 약물 부작용이 감수되어야 한다.
- 가능한 천천히 줄여야 한다.
- 처음 약이 효과가 없으면F 다른 약물로의 변경을 고려한다.
- 약물 효과와 부작용을 둘 다 잘 모니터링한다. 개개인에 따라
Overview
- Glucocorticoid에 속하는 predisone과,
- 부속(adjunctive) 면역억제제들 : Azathioprine, Chlorambucil, Cyclosporine, Vincristine, hIVIG, Mycophenolate mofetil (MMF), Leflunomide
전체적인 내용 요약
dose 안나온대,, ㅡㅅㅡ
개별 약물
1️⃣ Glucocorticoids (PDS = [Solondo])
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Effective + Rapid acting + Inexpensive = 👍
-
PDS(prednisolone) 이용이 90% 이상
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가능하면 경구 투여가 이상적, 주사제로는 dexamethasone 가능
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기전 : cytosolic glucocorticoid receptor에 부착하여 → 핵으로 이동 → DNA에 부착하여 DNA 전사를 방해
-
초기 효과 : 적혈구 탐식 작용의 방해 (rapid decrease in the phagocytic activity)
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장기 효과 : 세포성 면역의 억제 (suppression of cell-mediated immunity)
- 세포막의 안정화 | phospholipase A2의 억제 | cytokine(IL-1, IL-6) 방출 감소 | Fc receptor 발현 감소
Prednisolone (> Prednisone)
- Intermediate-acting | alternate day (격일 복용) | 2-2.2 mg/kg/day PO(=경구)
- Predisone이 간에서 대사되면 prednisolone. -solone의 생체이용률이 훨씬 높고, 국내에는 -solone 제제만 있음.
- 고양이는 더 높은 저항성을 가짐.
- 2배 용량 투여 (2-4 mg/kg/day)
- 4 mg/week dexamethasone (한 번에 길게 but 잘 쓰는 방법은 아님)
- Septic shock, 부신 질병, 호흡기 질환, 간, 위장관, 면역매개질병, 피부병, 항암, 염증 완화, 소양감 감소 등 다양한 효과가 있으나, 감염일 때는 권장되지 않는다.
| 장기 부작용 (쿠싱 증상 유사) |
|---|
| polydipsia/polyuria (다음/다뇨) |
| panting (헥헥거림) |
| weakness (허약) |
| dermatologic changes (피부 변화) |
| predisposition to infection (감염에 취약) |
| gastrointestinal hemorrhage (위장관 출혈) |
| muscle atrophy (근육 위축) |
| 덜 흔하게는.. |
| insulin resistance (인슐린 저항성) |
| hyperglycemia (고혈당증) |
| vacuolar hepatopathy (공포성 간병증) |
| hypercoagulability (과응고) : TEG(thromboelastography)로 검사 |
| * 혈당을 높이기 때문에 당뇨 환자에서 주의 |
- 부작용 최소화 + 효과 극대화를 위해
- 고용량(정량) 으로 시작하되 (high doses initially)
- 점차 줄여서 질병을 통제할 수 있는 최소 용량에 도달 (lowest dose possible)
- short-acting이 권장되며, alternative-day therapy (격일 투약)이 좋다.
- 단기간에 급하게 약을 줄이면 재발 위험이 높아지므로, 천천히 줄이도록 한다 (slowly tapered) : 한 달에 기존 대비 50% 이상 줄이지 않도록 한다. (보통 2주에 1번 tapering)
- 고양이에서는 부작용이 덜한 편.
- Steroid 약물이 효과가 없을 경우 → 다른 면역억제제를 사용. 이때 스테로이드 약물을 한 번에 끊으면 안 됨(체내 합성량 줄어든 상태), 점차 줄이되 빠르게 한다.
2️⃣ Azathioprine = [IMURAN]
Azathioprine
- Thiopurine의 항대사물질(antimetabolite), adenine의 황 유도체(sulfur adenine)
- purine과 경쟁적으로 작용하여 정상적인 DNA, RNA 합성을 방해 → 면역 세포의 합성을 저해
- azathioprine이 흡수되면 → 6-MP(mercaptopurine) → 간에서 많은 항대사물질이 생성됨.
- 6-TGN(thioguanine nucleotides) : 최종 cytotoxic metabolites
- 특히 T림프구를 억제하여 세포성 면역을 억제함.
- 간 기능이 떨어지면 면역 억제 효과도 감소할 수 있음.
- 가장 오래된 약물
- 2선 약물로 자주 선택됨. (IMHA, ITP, IMPA, SLE, inflammatory bowel disease 등)
- 2 mg/kg PO q24h 에서 시작 → 격일(~3일에 1번)까지 tapering.
- PDS와 같은 스테로이드 약물과 많이 병용됨. (steroid를 끊기 위해) : PDS를 2-4개월에 걸쳐 줄이고, azathioprine은 유지 → 괜찮으면, azathioprine도 tapering (2일 → 3일에 1번..)
| 부작용 | |
|---|---|
| bone marrow suppression (골수 억압) | → neutropenia, thrombocytopenia, (anemia) (약을 끊으면 2주 내 회복) |
| gastrointestinal upset (위장관 부작용) | |
| pancreatitis (췌장염) | |
| hepatotoxicity (간독성) | → 15%의 개에서 ALT(alanine aminotransferase) 증가 (German sheperds 민감) |
- 스테로이드는 부작용이 흔하지만 쉽게 해소 vs. azathioprine에서는 부작용이 흔하지 않지만 생기면 심각한 편.
- 초반에는 매 1-2주마다 부작용 모니터링 필요
- 고양이에서는 사용하지 않음. (심각한 neutropenia, thrombocytopenia 발생 / 개와 달리 회복 어려움.)
3️⃣ Chlorambucil = [Leukeran]
- 림프 계열 종양에서 더 흔하게 사용되는 약물.
- 대사체인 phenyl acetic acid mustard가 치료 효과를 나타냄.
- 세포독성 약물이 안될 때 대체 약물. 고양이에서는 azathioprine 대신 많이 사용함.
- 고양이에서 gastrointestinal lymphoma(소화기 림프종)에도 흔히 사용.
- 면역매개성 장염과 구분이 어렵지만, 명확한 진단 전에도 적용 가능.
- 개와 고양이에서 둘 다 0.1-0.2 mg/kg PO q24h 으로 시작.
- 부작용 : bone marrow suppression (골수 억압), gastrointestinal upset (위장관 부작용), predisposition to infection (감염 취약) (*모든 면역억제제의 기본 부작용)
4️⃣ Cyclosporine = [Atopica]
- fungi에서 추출된 cyclic polypeptide
- CD4+ T cell의 activation을 억제함. 특히 IL-2 억제 효과가 높음.
- 수의에서 유일하게 검증된 약은 “Atopica”. 사람에서는 “Sandimmune”.
- 생체 이용률이 좋으나, 개체 차이가 있음.
- 식사 전후 2시간 간격, 5mg/kg q24h 또는 10mg/kg PO q12h (다양한 용법으로)
- 혈중 농도가 측정 가능하여 약물 용량을 조절하기 좋음.
| USE |
|---|
| atopic dermatitis (대표적) |
| perianal fistula (항문주위누공) |
| IMHA, pure red cell aplasia (특히 IL-2가 높을 때) |
| IMPA (immune-mediated polyarthritis) : 단일요법(monotherapy) |
| 면역매개질병 재발 시 (ITP, inflammatory bowel disease, myasthenia gravis, granulomatous meningoencephalomyelitis, chronic stamatitis, a variety of immune-mediated dermatologic diseases) |
| 부작용 | |
|---|---|
| 위장관 질환, 감염 취약, shedding 증가 | 1) 고용량일 때 (20mg/kg PO q24h) 2) 다른 면역억제제와 병용할 때 감염 위험 증가 |
| gingival hyperplasia (잇몸 과증식-부음) | 이 약물에서 유난히 흔하게 나타남! |
| papillomatosis (유두종증) | |
| dermatosis (피부염) | - psoriasiform (건선 모양) - lichenoid-like (편평한) - atypical Staphylococcal infection으로 발생 |
| + 식욕 부진, 체중 감소, 지방간(hepatic lipidosis), 골수 저세포증(BM hypocellularity) | 고양이에서 추가로 나타날 수 있음. |
- Cyclosporine은 다른 약물의 간섭을 많이 받음. (cytochrome P450의 대사과정을 공유하는 약물들)
- -conazole (ketoconazole, fluconazole, itraconazole 등)과 영향을 많이 주고받음.
- Ketoconazole과 함께 투여하면 생체이용률이 높아짐(천천히 대사). → 비용 절감을 위한 방법.
5️⃣ Mycophenolate mofetil (MMF)
Mycophenolate mofetil
- MPA(mycopenolic acid)로 대사 → IMPDH(inosine monophosphate dehydrogenase) 효소를 억제 (purine 합성을 방해) → 결과적으로 면역 억제 (B&T cell의 proliferation 억제, 항체 생성 감소)
- 가장 broad하게 사용되는 면역 억제제.
- Azathioprine의 대체제로 많이 사용됨 (기전은 유사하나 골수 독성은 더 작음)
- IMHA, ITP에 널리 사용됨.
- 재발성 MG(myasthenia gravis), inflammatory bowel disease, MUE(뇌수막염meningoencephalomyelitis of unknown etiology)에도 사용.
- 장점 : 독성이 낮음 (+ 비경구(parental) 제제도 가능; but 국내에 없음)
- 부작용 : 발병 비율은 높으나 경미함.
- 위장관독성 (gastrointestinal toxicity) : 67% 환자에서 구역감, 복통, 구토, 혈변, 급성 췌장염 등 넓은 범주로 나타남.
- 출혈성 설사 (hemorrhagic diarrhea) : >15mg/kg PO q12h 이상일 때 주로 나타며, 심각할 수 있음.
- 개에서의 권장 용량은 10mg/kg PO q12h. 용량을 잘 지키자!
- 고양이에서는 검증이 안 되어 잘 사용하지 않음. (애초에 고양이에서 면역매개질병 유병률은 낮은 편)
6️⃣ Splenectomy (비장절제술)
- 약물은 아니지만, IMHA, ITP 치료에서 고려할 만한 선택지.
- 절대 1선은 아니고, 다른 치료에 반응이 없을 때 3~4선 선택지 정도
- 혈구 탐식 장기 자체를 제거하는 방법 (쓸개, 비장은 둘 중 하나 적출해도 괜찮은 장기) → 항체가 코팅된 RBC나 platelet의 phagocytosis를 담당하는 mononuclear phagocytic cell의 숫자를 줄임.
- 근거가 명확하지는 않은 편(후향적 연구)
- PDS와 azathioprine의 tapering 이후에도 ITP 재발한 경우
- IMHA에서는 덜 증명되었지만, 치료가 안 되던 환자들의 9/10이 비장절제 이후 30일까지 살았던 결과가 있음.
- 고비를 넘기기 위해 최후에 고려해볼 만하다!
- 출혈, 혈전 생성(thromboembolic complications), 적혈구 재생 기능 손상(impair RBC regeneration) 등의 위험이 있음.
- 빈혈, 혈전, 혈소판 감소 등 기저질환 고려 필요.
7️⃣ Human Intravenous Immunoglobulin (hIVIG) = [리브감마]
- 1000명 이상의 건강한 사람에서 얻은 plasma에서 polyspecific IgG를 수집하여 만든 약물. (상품화된 약물은 사람 항체밖에 없음)
- 인의에서 다양한 기전으로 작용함.
- 자가면역을 일으키는 ‘autoantibodies’에 대한 항체 역할 (decreased production of autoantibodies ← antiidiotypic antibodies)
- T cell 기능 조절, NK cell 활성 감소 (functional modulation of T cells, decreased NK cell activity)
- 보체가 매개하는 세포 손상을 차단 (blockade of complement-mediated cell damage)
- 염증성 사이토카인의 분비와 기능 조절 (modulation of release and function of proinflammatory cytokines)
- 개에서는 mononuclear phagocytes의 Fc receptor에 부착하여 phagocytosis를 억제함. (다른 기능은 밝혀지지 않음)
- 다양한 보고들이 있으나, 데이터가 많지 않음 (IMHA, pure red cell aplasia, myelofibrosis, ITP, erythema multiforme, pemphigus foliaceus, toxic epidermal necrolysis)
- 개에서는 0.25-1.5 g/kg, IV, 6-12h 동안 천천히 주입. (과민반응 모니터링 필요)
- Rapid but short-acting effect → 급할 때 빠르고 강력하게 phagocytosis 억제 효과 (‘Rescue agent’)
- 비싸고, 번거롭고, 연구 덜 됨. (단점이 많아 보이지만, 생각보다 효과가 빠르고 부작용이 적어서 생각보다 쓰게 됨.. 우리나라에서 많이 씀)
- 부작용 우려
- mild thrombocytopenia, occasional vomiting
- 과민반응에 대한 우려 (sensitization, anaphylaxis)
- 혈전 관련 위험 증가 (increased risk of thromboembolism)
8️⃣ Pentoxifylline
- methylxanthine 계열에 속함. theobromine의 유도체.
- RBC 형태를 온전하게 해줌(increases erythrocyte flexibility → imporves the deformability of RBCs)
- 면역조절 효과 (부가적) : IL-1, IL-5, TNF-α, B-/T- cell activation의 억제
- 치료 효과는 모호하지만 부작용도 적음 → 부가적인 약물로 많이 사용.
- 피부관련+혈관염 면역매개 (dermatomyositis, SLE, vasculitis)에 부가적으로 많이 사용됨.
- 부작용 : 구토, 설사, 골수억압, flushing 정도
- 10-15 mg/kg PO q8h
9️⃣ Vincristine
- Alkaloid-유도, 항암제이자 면역억제제.
- 단일 용량으로 0.02 mg/kg, 1회 투여. (작은 용량으로 한 번 투여하고 끝!)
- 고용량 투여하면 골수억압(myelosuppression), 혈소판 감소(thrombocytopenia) - 어쨌든 항암제
- 기전
- (1) 돌아다니는 혈소판 수 증가 (Circulating thrombopoieic factors)
- (2) 거대 혈소판의 fragmentation을 촉진하여 혈소판 개수를 일시적으로 늘림 (Inducing acute fragmentation of mature megakaryocytes)
- severe ITP 치료에 같이 쓰기 좋음: PDS 단독일 때보다 급격히 혈소판 수 증가
- 비교적 저렴하나, 세포독성이 있어 누출(extravasation)될 시 매우 위험.