기관독성(2단원)

총론(1단원) - 9장 각론(7-12단원)

Ⅱ. 기관독성

10. 신경독성

(1) 신경계 기능 및 신경독성 특징

중추신경계 (CNS, cental nervous system)

• 별아교세포(astrocyte) : 신경세포에 영양을 공급하고 혈-뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)을 구성하여 독성물질의 유입을 차단
• 희소돌기아교세포(oligodendrocytes)
• 미세아교세포(microglia)

말초신경계 (PNS, peripheral nervous system)

혈-뇌장벽 (BBB, blood-brain barrier)

• 기능
  • 완충효과 제공, 독성물질 차단 → 뇌세포 보호
  • 신경전달물질의 유출 방지
  • 뇌조직 및 뇌척수액(CSF)의 이온평형을 유지
• tight junction이 1차 장벽 구축, astrocytes와 같은 glial cells가 2차 장벽 구축
• 지용성 물질의 세포통과 투과율이 말초신경의 모세혈관에 비해 저조함
• 간질세포액 내 단백질 농도가 낮아 pinocytosis 기회가 낮음
• multidrug-resistant proteins가 유입된 독성물질을 역으로 혈액으로 운반
• 신생아는 BBB 충분히 발달X, 어린이 BBB도 경련 등 여러 스트레스 요인이 취약
• 송과체(pineal gland-솔방울샘), 맥락총(choroid plexus-맥락얼기), 뇌하수체뒤엽(posterior hypophysis) 에는 BBB가 존재하지 않아 생체이물에 대한 높은 투과율을 나타냄.

신경독성의 특성

• 면역계가 신경계 밖에 있어 항체 생산능력이 저조하여 과민반응이 적게 일어난다.
• 고도화된 정밀구조를 가지고 있어 최소한의 독성작용에 대해서도 기능변화가 있다.
• 타 기관에 비해 많은 해독기전이 결손되어 있어 독성물질의 해독이 어렵다.
• 지질 성분이 상대적으로 많아 지용성 독성물질이 장기간 잔류하거나 축적될 수 없다.
• 뇌척수액에 의해 완충받으며, 수용성 독성물질이 차단된다.
• 신경계는 중복기능을 가지고 있어 부의 손상 시 다른 부위가 기능을 보완해준다. 또, 활동에 필요한 수 이상의 수용체와 신경전달물질을 가지고 있어 상당수준의 기능이 유지될 수 있다.
• 청산이나 일산화탄소 중독에 의한 저산소증 유발 시 해마의 pyramidal cells, 대뇌겉질 및 소뇌의 purkinje cells이 치명적이다.

(2) 신경독성기전

신경세포 손상의 4가지 유형 한글 및 영어

• 뉴런 손상(Neuronopathy)
• 축삭 손상(Axonopathy)
• 수초 손상(Myelinopathy)
• 전도 장애(Transmission toxicity)

뉴런 손상

메틸수은(Methyl mercury) 단답형

• 1960년대 일본에서 미나마타병(Mina-mata disease) 유발
• 1970년대 이라크 등 많은 중독자 발생
• 대뇌겉질의 시신경과 소뇌의 과립세포(granular cells)를 손상시켜 실명과 파행을 일으킴
• 태아노출 시 신경세포 소실, 정신발달 및 청신계 발달 장애, 마비 등
• 복합 기전에 의해 뇌수종을 포함한 미만성 뇌병변(diffuse encephalopathy)를 유발

하이드록시도파민(6-hydroxydopamine) (수산화도파민) 단답형

• dopamine의 산화과정에서 mercapturic acid가 생성되어 도파민신경계의 변성을 초래함으로써 파킨슨병 유사증상(Parkinson-like syndrome)을 유발.
• 뇌내 흑색질(substantia nigra) 부위에 투여하여 파킨슨병 치료제 연구를 위한 파킨슨병 유발 모델물질로도 사용함. * 망가니즈 : 과도한 망가니즈에 노출되면 도파민 신경계가 손상되어 파킨슨병 유사 증상 초래

축삭 손상

γ-Diketones 단답형

• 1960~1970년대 n-hexane을 함유한 본드를 흡입한 사람들에서 감각운동신경 원위부의 축삭병변이 유발됨.
• n-haxane의 대사산물인 γ-diketones(2,5-hexanedione)가 축삭의 neurofilaments에 결합하여, 교차결합(cross-linking)을 통해 응집시킴으로써, 축삭의 팽대와 위축을 가져왔기 때문.

Acrylamide (prop-2-enamide) 단답형

• 종이제조, 방수처리 및 실험실 전기영동 젤 제조에 사용되는 vinyl monomer.
• 구운 식품(감자칩 등)에도 함유되며, 동물에서 발암성이 입증됨.
• 신경 말단의 변성을 일으켜 원위부 축산병변을 유발.
• 초기에는 synaptic vesicles와 mitochondria가 감소 → microfilaments가 축적
• 지속적인 노출 시 dying-back neuropathy 유도

유기인제(organophosphorus esters) 단답형

• 살충제, 플라스틱 및 석유류 제품 첨가물로 사용된다.
• Acetylcholinesterase 억제를 통해 급성 독성
• Neuropathy target esterase(NTE) 억제 후 약 2주만에 지연성신경염(OPIDN)으로 하반신 마비 현상을 일으킴.
• 역사적 사례
  • 1930년대 TOCP(tri-o-cresyl-phosphate)에 의한 미국의 Ginger Jake paralysis
    • Ginger paralysis : 당시 마취제인 ginger를 사용해 술을 만들었는데, ginger에 들어있는 TOCP가 척수의 신경세포에 해를 끼침 → 유기인제 유발 지연성 신경증(OPIDN) 나타남 → 발끝 근육을 통제할 수 없어 기묘한 걸음걸이(jake walk)로 걷게 됨
  • 1950년대 모로코의 Olive oil paralysis
  • 1990년대 미국과 이라크의 걸프전 당시 나타났던 Gulf War syndrome의 원인물질로 유기인계 신경가스가 지목되기도 함.
    • Gulf War syndrome : 건망증, 기억상실증, 만성피로, 근육통, 우울증, 불면증 등. 원인은 사린 가스(Sarin gas) 등의 화학무기 방독 코팅 제제, 백신의 부작용, 심리적 스트레스 등 예상

Neurotransmission-관련 신경독성

Nicotine

흥분성 아미노산 (EAAs, Excitatory Amino Acids)

• 흥분성 아미노산 시스템(glutamatergic system)과 억제성 아미노산 시스템(GABAergic system)에 균형을 유지하는 중추신경계
• 흥분성 아미노산 시스템의 과도한 활성화 : 신경세포 손상을 초래
• 그래서 흥분독(excitotoxins) 이라고 불림
• Chinese restaurant syndrome : 안면, 목, 흉부의 작열감을 유발. 감미료인 MSG(monosodium glutamate)의 다량 섭취에 의함.
  • 중국 음식점에서 보고되어 중국음식점 증후군,,
  • 증상은 두통, 메스꺼움, 가슴통증, 저림, 안면 홍조, 무력감, 빠른 심장 박동, 괴상한 꿈 등

(3) 신경독성의 평가

신경계 및 세포손상의 지표

일반검사

• 조직병리학적 현미경 검사 → 변성, 소실, 연화(malacia), 경색(infarction) 등 검사
• 현미경 검사 → HE, cresyl violet, TTC 등으로 염색
• 혈-뇌장벽 투과도 : Evan's blue를 혈관 내로 주사한 후 뇌조직 내로 침투한 염색액을 정량하여 측정

3단계 시험 - 닭에서 지연성 신경독성 검사

• 유기인제 살충제에 의한 OPIDN(organophosphate-induced delayed neuropathy) 검사.
• 닭에서의 walking performance scores를 통해 평가. 단답형

행동독성학

(4) 신경질환

알츠하이머병(Alzheimer's disease)

• 인지기능 장애를 동반하는, 치매의 원인 중 70%
• 임상증상 : 인지기능장애 및 기억력 결핍(가까운 과거를 더 기억 못함), 뇌기능의 결핍, 요실금 및 변실금
• 병리학적 변화
  • 노인반(senile plaque)
  • 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle)
  • 혈관 아밀로이드 침착(vascular amyloidosis)

파킨슨병

뇌졸중(stroke)

• 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)과 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke)으로 구분됨.
• 임상증상 : 혈전/색전증(thrombosis/embolism) - 출혈이 일어난 부위에 따라 다름.
• 병리학적 변화
  • 허혈성 뇌경색
    • 뇌혈관 분지(특히 중간대뇌동맥)에 혈전이나 색전 빈번 → 혈관을 폐쇄 → 발생부위 이하의 뇌경색
    • MCAO(Middle Cerebral Artery Occlusion) : 실험적 동물모델. 랫드나 저빌의 중간대뇌동맥을 약 2시간 결찰(occlusion) 후, 재관류(reperfusion)하는 허혈-재관류 모델. 단답형
  • 고혈압성 뇌출혈
  • 위험요인 : 고혈압, 심장병, 고지혈증, 흡연, 당뇨병, 비만, 경구피임약 등

11. 호흡기독성

호흡기독성

a. 기관지 상피세포충의 장벽은 체내의 다른 장벽에 비하여 세포상호간이 느슨해서 수용성 물질을 통과시키기 쉽다. b. 기관지 점막의 상피세포에서는 섬모 상피세포의 화학물질 감수성이 높고 술잔세포의 감수성은 낮다. c. 자극성 기체에 노출되면 섬모세포가 상실, 사멸, 탈락된다 d. 자극성 기체가 기관지에 작용하면 비만세포와 기관지 평활근에서 histamine과 leukotriene이 분비되어 기관지 수축과 호흡곤란을 유발한다. e. 경구 노출된 물질은 폐에 대한 지연성 독성을 일으킨다. f. 제초제인 paraquat를 경구투여하면 alveolar type 2 cell 내에 높은 농도로 축적되어 독성을 나타 낸다.

Paraquat

a. 비선택성 제초제로 폐 실질 세포를 괴사시킨다. b. 폐의 상피세포에 고농도로 분포하고, 활성산소를 발생시켜 세포막을 파괴한다. c. 세포내에서 축적된 후 환원형으로 전환되어 ROS를 생성한다. d. 급성기에 변화로 만성폐섬유증이 나타나고 호흡곤란이 나타난다. e 폐섬유증에 의한 호흡곤란은 산소를 흡입시켜 악화한다.

석면 (Asberstos)

공기를 매개로 하는 독성물질 중에서 대표적인 것으로, 석면 광산, 오래된 건물의 절연, 단열, 방화벽 철거 시 노출되는 경우가 많다. 섬유의 길이가 2um 이내로 폐포벽의 collagen을 축적시켜 섬유증을 일으키게 되며, 섬유와 둘러싼 단 백질성 물질을 관찰할 수 있으며 폐암을 유발시킬 수 있다.

12. 심혈관독성

(1) 독극물에 의한 심장혈관계 독성 작용기전

혈관계 독성기전 1 - 독성물질의 대사작용으로 인한 손상

혈관계 독성기전 2 - 혈관의 구조와 기능 이상

혈관계 독성기전 3 - 면역반응으로 인한 손상

혈관계 독성기전 4 - 2차적 요인에 의한 혈관계 독성

• 혈관에 직접 작용하지 않으나, 간접적으로 영향을 미침.
• ex. 혈장단백농도가 낮아지면, 혈액삼투압뿐만 아니라 독극물과 결합(중화)할 수 있는 능력도 줄어들어 혈장단백과 결합하고 있지 않은 유리(free, unbound) 독극물의 농도가 증가 → 독성반응이 커진다. O/X문제

심혈관계의 취약성

ㄱ. 장기 특성상 많은 양의 에너지와 영양소를 필요해 에너지 공급이 차단되면 심장의 기능에 영향을 준다. ㄴ. 혈관계로 들어온 모든 독극물은 혈액을 따라 심장으로 가기 때문에 심장은 독극물에 노출될 가능성이 높다. ㄷ. 다른 장기에 비해 상대적으로 대사능력이 낮아 독극물을 불활성화시키는 기능이 약하다. ㄹ. 재생이 잘 안 되는 조직

독성의 작용 기전

①. 코브라독, 내독소 및 할로탄은 칼슘 항산성을 교란시켜서 근육원섬유를 손상시키거나 심장근육의 수축을 저해한다. ②. 독극물이 미토콘드리아를 파괴하거나 세포호흡기전에 장애를 주어 ATP 생합성을 억제 하면 세포대사의 장애로 인해 심장기능의 손상이 온다. ③. 혈액량이 감소하면 systemic vasodilation이 일어나 빈맥과 심근 손상이 나타나는 2차적 요인에 의한 심장 독성이 나타난다. ④. 신장 질환과 관련된 산-염기 불균형은 심장의 수축과 전도에 영향을 미친다.

독성기전

a. 혈관계를 구성하는 내피세포와 평활근세포는 외래물질을 대사하는 능력이 있어 독극물을 불활성화 시키는 작용을 한다. b. 어떤 독극물은 생합성화가 일어나 독성이 높아져 혈관에 손상을 줄 수 있다. c. 내독소는 혈관 내피세포에 손상을 가져와 혈전증을 야기할 수 있다. d. 혈장단백 농도가 낮아지면 혈액 삼투압과 독극물과의 결합할 수 있는 능력도 줄어들어서 혈장단백질과 결합하고 있지 않은 유리 독극물의 농도가 증가하여 배출이 빨라지므로 독성반응이 증가한다. e. 독극물로 인한 심장 중독의 경우에서 부정맥은 가장 심각한 생명위협의 요인이 된다

13. 간독성

• 간은 내∙외인성 물질의 합성, 배설, 해독 기능이 있음.
• 치료약물학적 그리고 독성학적 측면에서 다각도로 이해가 필요함.
• 대사를 통해 내∙외인성 물질을 체외로 배설할 수 있지만, 대사효소의 복잡성, 화합물의 특성, 비선택적 대사 등으로 유해한 대사체가 생성되면 간세포가 손상됨.

(1) 간의 구조

간 구조 - 소엽(lobule) 모형

• 중심 정맥을 중심으로, 주위 6개의 portal triad(간문맥, 간동맥, 담관)로 둘러싸인 전형적인 육각형 모양

세엽(acinus) 모형 단답형 2개

• 문맥 정맥과 간 동맥을 관통하여 portal triad에 연결되어 만들어진 다이아몬드형의 세엽 단위 모양.
• 기능적 구조, 독성학적 측면에서 적절한 모형임.
• 3개의 구역으로 구분됨.
• 제1구역(문맥주위 구역) : 독성물질, 산소 호르몬, 영양물질, 외인성물질이 고농도로 존재함.
  • 에너지 대사 관련 효소가 풍부하여 독성물질의 1차적 표적이 되기 쉬움.
• 제2구역(중간 구역)
• 제3구역(중심엽 구역)

창자간 순환 (enterohepatic circulation) 단답형

• 장에서 흡수된 독성물질은 간 → 담즙 → 십이지장으로 배출.
• 배출된 독성물질이 다시 흡수되어 간으로 되돌아오는 과정을 장간순환이라고 함.
• 창자간순환으로 인해 : 독성물질에 반복 노출, 반감기 연장, 독성 증가, 발암물질의 순환(→발암 위험성 증가)

Kupffer cell

간문맥 순환을 하는 입자나 이물질（bacterial endotoxin）을 정화하고, 과산소 음이온 자유기（superoxide anion radical, O2-）, 과산화수소, 가수분해 효소, eicosanoids 등을 유리하고 염증매개인자 （예. 인터루킨과 TNF-a）의 생산을 담당하는 간세포는

구조

a. 간정맥으로 하체, 신장, 비장 및 소화관으로부터 정맥혈이 유입되어 영양분의 대사 및 저장 그리고 내인성 독소의 해독이 이루어진다. b. 문맥에 가까운 간세포들은 사립체가 풍부하여 당 합성, 지방산 산화 및 암모니아 해 독작용 등의 주요한 기능을 가지고 있다. c. 말단 간정맥 주변의 간세포들은 담즙이나 오줌을 통한 내외인성 독성물질의 제거, 그리고 풍부한 효소（제1상 반응 관련）들을 가지고 있어 외인성 물질의 대사에 중요한 역할을 한다. d. 세엽모형의 제1구역(문맥주위구역）은 독성물질, 산소, 호르몬, 영양물질 및 외인성 물질이 고농도로 존재하고, 에너지 대사관련 효소가 풍부하여 독성물질의 일차적 표적 이 된다. e. 세엽 모형의 제1구역(문맥주위구역）은 글루타티온（glutathione, GSH）의 농도가 높고, 재생이 가장 왕성하게 잘 일어난다. f. 창자간 순환 때문에 독성물질에 반복적으로 노출될 수 있고 반감기를 연장시키고, 경우에 따라 독성을 증가시킨다. 또한 발암물질의 순환으로 발암 위험성이 커지게 된다.

(4) 간 독성 반응

지방간

중간 소엽성 괴사

• 가장 흔하게 발생하는 괴사 형태
• 중심 정맥 주위에 괴사된 간세포가 특징적이다.
• 손상된 간 실질은 다른 간세포들로 대체되어 쉽게 회복할 수 있다.
• 중심정맥 지역에 인접해서 동양혈관 내피가 손상되었을 경우 섬유화가 일어난다.
• 심장 독성물질 또는 조혈인자에 손상을 주는 독성물질이 주 원인이다.

Warning

① . 개과에서 주로 발병하는 개 아데노바이러스에 감염시 심한 간염증상이 있으며 특히 강아지가 감수성이 커서 사망률이 가장 높다. ② . 간독성물질에 만성적으로 노출되었을 때 간세포의 손상이 증가하면서 섬유성 물질로 대체 되어 섬유화가 일어난다. ③ . 염증과 담즙 정체의 장기화는 섬유모세포의 활성화로 콜라겐 섬유가 합성된다. ④ . 간 별세포가 섬유화에 핵심적인 역할을 한다. ⑤ . 간 섬유화는 혈류 흐름을 방해하고 최후에 간 경변으로 되어 회복 불능한 상태로 된다

섬유화 (fibrosis)

• 만성 간질환에서 피할 수 없는 증상
• 간독성에 만성적으로 노출되었을 때 간세포의 손상이 증가하면 손상에 대한 치유반응의 일부로 섬유성 물질이 대체되어 섬유화가 일어남.
• 섬유화는 혈류 흐름을 방해하고, 최후에 간 경변이 되어 회복이 불가능해짐.
• 간 별세포(Hepatic Stellate cell)이 섬유화에 핵심적인 역할을 함. 단답형

간 기능과 간 손상의 평가

적혈구 검사, 혈청 효소 시험, 혈액 암모니아 검사, 빌리루빈, 혈장 단백, 콜레스테롤

담즙정체 빌리루빈과 황달

14. 신장독성

• 독성물질에 노출된 후 높은 위해성을 나타냄

신장독성

a. 신장에서 독성매개체로 작용하는 생체이물질의 생물학적 변화는 신세뇨관 상피세포에서 일어난다. b. DDA, DDT의 대사체와 제초제 2,4-D는 혈장농도에 비해 20-40배 높은 농도로 신세뇨관에 축적된다. c. 카드뮴은 간에서 metallothionein과 결합하고, 카드뮴-metallothionein 복합체는 사구체 세포에 농축된 후 복합체가 대사될 때 세뇨관 세포에 독성이 있는 유리형 카드뮴이 중가하게 된다. d. 세뇨관 이동（분비와 재흡수)은 독성물질의 농축을 용이하게 한다. e. 유기 이온 이동 시스템은 세뇨관 세포에 대한 독성물질을 농축시키고 독성영향을 증가시킨다. f. 세포 내 이입 또는 세포 흡수 작용은 근위세뇨관(PCT)에서 작은 단백질의 흡수를 용이하게 한다. g. 고농도에서 독성물질은 산화적 인산화 짝풀림시켜 세뇨관 이동과 세포 생존능력에 요구 되는 에너지의 손실을 초래한다.

(3) 신장손상의 평가

사구체 여과율의 측정

• 사구체여과율 : 사구체에 의해 자유롭게 여과되고, 세뇨관에 의해 분비되거나 재흡수되지 않는 표지자를 이용하여 측정
• 사구체여과율의 측정으로 청소율 계산 (마취할 필요X)
• Inulin 단답형 : 외인성 물질로, 혈장단백질과 결합하지 않기에 사구체 여과율을 정확히 측정할 수 있음.
  • 주로 D-프록토오스로 이루어진 다당류의 일종. 체내에 산화/분해되는 일 없이 사구체를 자유롭게 통과함.
  • 어떤 농도 이내에서는 세뇨관에서 배설, 재흡수되는 일이 없이 정상 신장에서는 오줌에 배설됨.
• Creatinine : 내인성 물질로, 임상에서 사구체여과율 측정에 자주 사용함.
• 혈액요소질소 : 사구체여과율의 포괄적인 지표로, 신장기능의 2/3 이상이 상실된 이후에만 증가한다.
• 신피질성 세뇨관의 상피세포와 사구체동맥 주변의 세포손상은 골수에서 적혈구 생성을 자극하는 호르몬인 erythropoietine의 합성을 방해한다.

(4) 치료와 관리

15. 생식발생독성

생식발생독성

a. 태반장벽을 통과하는 독성물질은 태아의 성장과 생존에 영향을 미친다. 모체에서 독성영향이 없어도 태아에서는 독성물질의 축적을 배제할 수 없다. b. 독성 물질은 배반포가 형성되는 난할기와 장배형성기 동안 형태학적 변화를 유발할 가능성이 낮다. c. 형태학적 이상에 대한 감수성은 배엽층이 분화되기 시작하면서 증가한다. d. 기능적 변화는 관찰되는 형태학적 변화가 없어도 나타날 수 있다

(1) 수컷 생식기계

(2) 기형유발기전

(3) 기형유발물질

탈리도마이드(Thalidomide)

• 진정 및 최면제, 산모의 입덧 방지제
• 출산한 태아의 사지기형증을 유발하는 부작용 → 사용 금지
• 이를 계기로 기존 설치류 위주의 신약개발시험에서 비설치류도 실험대상에 추가됨(토끼 등)

(4) 내분비계 장애물질

내분비계 장애물질 (EDCs, Endocrine-disrupting chemicals) = 환경 호르몬

• 내분비계의 정상적인 기능을 방해하는 물질
• 체내대사가 느리고, 배출이 어려움.
• 환경으로부터 체내에 유입되어 마치 생체호르몬처럼 작용한다고 하여 환경호르몬(Environmental hormones)으로 부르기도 함.
• 극미량으로도 생식기능에 이상을 가져올 수 있음.
• 급/만성 독성과 달리 차세대에 영향을 미친다는 특징이 있음.
• 생태계의 먹이사슬을 통해 동물이나 사람의 체내에 축적되어, 야생동물이나 인간에게 생식기능 저하와 기형 등을 유발.
• 지구상 어디나 도달이 가능하다.
• 인간생활 중 만들어진다.

16. 눈과 피부독성

(1) 눈

눈 독성

• 각막 상피는 수용성 물질에 대해 고도의 비투과성이다.
• 세포간 공간을 통해 이동하는 작은 친지질성 분자는 각막상피에 의해 가장 잘 흡수된다.
• 각막상피는 pH 3.5 이하에서 물리적 손상을 입는다.
• 각막조직에 손상을 끼치는 독력은 pH와 각막조직에 결합하는 음이온의 결합력에 좌우된다.
• 알칼리는 즉각적인 병변보다 더 심각한 결과나 후유증을 초래하는 화상의 원인이 된다.
  • 암모늄 이온은 다른 알칼리보다 더 빠르고 깊게 각막조직을 침투한다.

(2) 피부

피부의 구조

• 표피층 : 각질층 - 과립층 - 가시층(유극층) - 기저층
• 표피의 깊은 층은 외부물질을 대사하는 기능을 가짐.(진피와 차이) - 대사 기능이 있는 층은 유극층.
  • 유극층(=가시층, 유핵층) : 표피의 대부분을 차지하는 6~8개의 두터운 층으로, 핵이 있으며 다세포 사이에 림프액이 있어 피부의 혈액순환과 영양공급에 관여. 물질대사가 이루어지기 때문에 생체이물질의 생물학적 변화가 이루어지는 피부구조.

독성물질의 노출

표피를 통과하는 조건

• 표피의 각질층은 수용성 물질에 상대적으로 비투과성을 보임.
• 저분자량, 비극성, 친지질성 독성 물질은 표피를 쉽게 통과하며, 진피 혈관계에 흡수됨. 단답형

조류의 해부학적 특성

• 발의 피부를 통해 독성물질이 쉽게 흡수됨.

17. 혈액 및 골수독성

18. 면역독성

면역독성의 정의

• 이상 면역자극
  • 면역억제(immunosuppression)
  • 자가면역(autoimmunity)
  • 알레르기(allergy)/과민증(hypersensitivity)
    • Ⅰ형 : 아나필락시스형 (by IgE)
    • Ⅱ형 : 세포상해형 (항체의존형) (by IgG)
    • Ⅲ형 : 항원-항체 복합형(arthus형)
    • Ⅳ형 : 항체가 아닌 대식세포, 감작T세포에 의해

19. 유전독성 및 발암성

(1) 유전자 발현 및 변이

(2) 유전독성의 유형

(3) 유전독성의 평가

유전독성시험 1단계 - 유전자돌연변이시험(in vitro gene mutation test)

유전독성시험 2단계 - 염색체이상시험(in vitro chromosome aberration test)

유전독성시험 3단계 - 소핵시험(in vivo micronucleus formation test)

유전독성시험 결과의 문제점

• 유전독성시험 결과 - 인체 발암성에서의 적중률이 높지 않음.
  • 정상적으로 체내의 돌연변이 복구 능력은 유발 횟수보다 높음.
  • 원핵세포에서의 돌연변이는 복잡한 포유류의 생체 시스템과 유사하지 않음.
  • 동물과 사람 간에도 해독 효소와 대사율의 큰 차이가 있음.
• 유전독성이 양성이어도, 신약&기능성 식품 개발의 부적합 결정 사유로 여겨지지 않음.

발암 기전 - 다단계 발암 (Multistage carcinogenesis)

• 과정 : 개시(initiation) - 촉진(promotion) - 진행(progression) - 전이(metastasis)
• 종양이 발생하려면 개시와 촉진 단계 필요.
  • 개시제(initiator) : 개시만을 유발하는 물질
  • 촉진제(promotor) : 촉진만을 유발하는 물질
    • 외부로부터 유입되는 식품성분 등이거나, 체내에서 생성된 물질이나 체내에서만X
  • 발암제(carcinogen) : 개시와 촉진 능력을 모두 가진 물질
  • 개시는 유전자 돌연변이 등을 통해 단기간에 유발되지만, 종양에 이르게 하는 촉진은 지속적인 작용이 필요.

발암물질의 분류

• 1군 :
• 2군 :
• 3군 :
• 4군 :

중기발암성시험법(medium-term carginogenecity tests)

• 장기발암성시험 : 3년 이상의 기간, 막대한 비용 / 단기유전독성시험 : 적중률이 낮음
• ⇒ 둘의 단점을 보완하여 고안된 중기발암성 시험 : 8주간 검사, 적중률이 높음
• 수술 등 동물에 대한 인위적인 조작에 따른 영향을 배제할 수 없으므로 신약 개발을 위한 발암성시험법으로 인정받지는 못함 O/X

AMES TEST

a. S.typhimurium이나 E.coli 균주를 이용하여 박테리아의 복귀돌연변이 콜로니를 계수 하는 방법으로 일명 Ames test라고 불린다. b. Ames test는 정상 상태에서는 histidine이 있어야 증식하나 돌연변이에 의해 histidine이 없어도 증식이 가능해지는 균주의 특성을 이용하는 방법이다. c. 독성물질은 원물질 자체로 돌연변이를 일으키기도 하지만 체내에서의 대사적 활성화 를 통해 돌연변이원으로 변환되기도 한다. d. S9 mix를 이용한 대사활성화법을 병행한다. e. 우리가 애용하는 많은 식품이나 천연물 역시 돌연변이를 일으키는 성분을 함유하고 있어 변이원성이 확인된 식품류이다.