남내1(B) - 07. ITP

Common Immune-Mediated Disease 4) Immune-Mediated Thrombocytopenia

1. Classification/Etiology

• ITP = idiopathic thrombocytopenic purpura
  • IMT = Immune-mediated thrombocytopenia 라고도 함.
  • 혈소판이 감소하여 멍이 잘 듦.
• 항체매개로 가속화된 혈소판의 감소가 유발한 thrombocytopenia (accelerated destruction of platelets)
• 개에서 심각한 thrombocytopenia? ITP 때문일 때가 가장 흔하다.

Primary autoimmune thrombocytopenia

• Antibodies - platelet antigens의 결합
  • Platelet membrane glycoproteins Ⅱb/Ⅲa + Others
• 주로 면역 조절의 결함으로 인해 발생한다.
• 개에서는 흔한 원인이나, 고양이에서는 드물다.
• stress, 환경 온도의 변화, 호르몬 변화, 백신의 이물, 수술 등 환경적 요인으로 나타날 수 있다.

임병 - 혈소판의 특징

Ⅰ. 혈소판의 특징

• Platelet(혈소판, thrombocytes) : Megakaryocytes의 작은 세포질 조각.
• Hematopoiesis 중 Thrombopoiesis를 통해 생성됨.

• Resting platelet : 정상적으로 채혈했을 때 말초 혈액에서 관찰되는 모양이다.

• Activated platelet : 출혈 등 혈소판의 작용이 필요한 상황이 발생했을 때, 형태가 변화되고 platelet aggregation이 발생하여 clot을 형성한다.

• Peripheral zone : coagulation과 관련된 부분으로, phospholipid membrane에 glycoprotein으로 cell-cell interaction을 한다.

• Open canalicular system (OCS) : 모양을 바꾸면서 membrane이 안쪽으로 함입하도록 돕느다.

  • Activated platelet에서 위족(pseudopod)을 가진 모양처럼 변함.
  • Platelet과 plasma가 반응하고 접착하는 데 중요 - OCS를 통해 탈과립되어 plasma로 노출됨.

• Cytoskeleton system (Sol-Gel zone)

  • Resting의 discoid shape을 유지하는 데 중요한 역할.
  • Activated platelet의 위족(pseudopod) 형성에 기여함.
  • Microtubular ring, actin, myosin이 많이 포함됨.

• Organelle zone : dense tubular system으로, 세포질 내부에 혈소판의 생리적 활성에 필요한 물질을 저장한다.

  • α-granules : 지혈이나 혈관 치유에 관여하는 PDGF(Platelet-Derived Growth Factor), PF4(Platelet Factor 4), Thrombospondin 등을 포함한다.
  • Dense granules : Ca2+, Mg2+, ADT, ATP, Serotonin 등으로 포함한다.

• PDGF growth factor 저장

Link to original

Secondary ITP

• 기저질환(inflammatory or neoplastic disease)에 의해 → 항체 매개 혈소판 파괴가 나타남.
• Evans syndrome : ITP + IMHA
• SLE

Table. Secondary ITP의 원인

Cause	Dogs	Cats
Neoplasia	Lymphoma Hemangiosarcoma Leukemia Malignant histiocytosis Histiocytic sarcoma Unclassified carcinoma/sarcoma …	Lymphoma Hemangiosarcoma Leukemia …
Infection	Ehrlichia canis Anaplasma phagocytophilum Anaplasma platys Rocky Mountain spotted fever Babesiosis Leishmaniasis Leptospirosis Distemper virus infection …	Feline leukemia virus Feline immunodeficiency virus Feline infectious peritonitis virus Feline panleukopenia cirus Toxoplasmosis
Exposure to drugs, vaccines, toxins	항생제 (Trimethoprim, sulfadiazine 등) Phenobarbital Primidone	Griseofulvin Methimazole Albendazole Chloramphenicol
DIC	Neoplasia Hepatic disease Infection Pancreatitis	Neoplasia Hepatic disease Infection Pancreatitis
Inherited macrothrombocytopenia	Cavalier King Charles Spaniel Norfolk Terrier Beagle

논문 소개) 백신 접종과 ITP 발병은 관련 있을까?

• ITP 걸린 48마리 중 백신 맞은 건 8% 정도,,
• 별로 상관관계가 없는 것 같다?

2. Clinical Features

• 평균 6년령, but 광범위하게 발병 (8개월-15살)
• Female >> males (암컷에서 2배 정도 더 많이 발병)
• 어떤 품종에서도 걸릴 수 있으나,
  • Cocker Spaniel, Poodles (all), German Shepherd, Old English Sheepdog

Common findings

• 초기 : 혈소판이 없어 자반이 생김 (피부와 점막에 Petechial & ecchymotic hemorrhages)
• 지혈이 잘 안 됨 → Epistaxis, Hematochezia(혈변), Hematemesis(혈토), Easy bruising(멍이 잘 듦)
• Lethargy, Weakness, Anorexia (증상이 지속되면 기력 빠짐)

신체검사 상 Additional findings -수의사의 주의

• Evidence of melena or hematochezia (잠혈 주의)
• Hematuria (보호자가 놓칠 수 있는 미세한 혈뇨 주의)
• Hyphema(전방출혈), Retinal hemorrhage → 안구 쪽 출혈로 blindness
• Pale MMC
• 뇌혈관 출혈로 인해 Neurologic signs (+눈 관련 증상)

• 혈소판 감소는 rapid하게 발생하나, 진행 속도는 느림. 빈혈과 같이 생명을 위협하는 소견은 천천히 나타남(life-threatening hemorrhage is rare)
• Cf) ITP 걸린 개의 혈청과 platelet과 incubation → 혈소판이 기능을 잃음. (응집 불가)
  ⇒ ITP 걸린 개의 혈청에 무언가 혈소판을 무력화시키는 항체나 다른 factor가 존재하는 것 같다
• 예외적으로, Evans syndrome의 경우 혈소판+적혈구가 한 번에 감소하기 때문에 심각할 수 있음.
• 혈소판을 충분히 넣어줬는데도 떨어진다면, 다른 원인이 있을 수도 있다

혈소판의 성숙 과정 : 성숙하면서 작아짐.

• Megakaryocyte의 꼬리 같은 부분이 떨어져 나오면서 혈소판이 됨.

• 품종 소인 - 일부 종에서 선천적으로 혈소판이 적거나, 큰 혈소판을 가진 경우 있음
  • Greyhound : 혈소판 수치가 보통보다 낮은 편. (but 출혈 위험이 높아지는 건 X)
    • 참고) 우리나라에서 보이는 그레이하운드는 보통 Italian이라 해당 X, Hgb 높고 Fe도 높음.
  • Cavalier King Charles Spaniels, Norfolk Terrier : Macrothrombocytopenia
    • β1-tubulin mutation으로 인해 → 혈소판 수 감소(<30,000/μL), MPV 증가
    • 출혈 소견 없음, 치료 필요 없음 (그냥 품종 소인)
      

3. Diagnosis

• ITP는 다른 질병과 같이 발생할 때가 많음.
• Primary ITP의 진단은 다른 thrombocytpenia 원인을 rule-out함으로써 가능함.

✅ 혈액 검사

• Primary ITP → 혈소판감소가 심각함. (<50,000 platelets/μL)

  • Platelet counts는 primary ITP < secondary ITP < 비면역원성 thrombocytopenia(출혈 등)

• 혈액 도말에서

  • Microthrombocytosis (Platelet fragments)
    • 면역 손상(immune injury) 혹은 대형 혈소판이 먼저 제거되어서 나타난다.
    • insensitive (발견되지 않는다고 해서 아닌 건 아니지만), but specific (발견되면 ITP일 가능성이 더 높음)
  • Large platelets
    • 골수에서 혈소판 생성 기능은 정상이라는 지표일 수도 있는데,
    • 골수의 손상으로 실수로 큰 혈소판을 만들 수 있음.
    • 따라서 재생반응일 수도 있지만, 아닐 수도 있음.

• MPV (Mean Platelet Volume) : large platelet이 많으면 MPV ↑ , microthrombocytes가 많으면 MPV ↓

  • thrombocytopenia가 있을 때, primary ITP는 MPV가 낮은 편이라는 교재의 연구 결과.
  • MPV가 더 클 수도 있다는 최근 연구 결과.

• Thrombocytopenia는 있는데 그로 인한 증상(자반, 쉽게 멍듦, 빈혈 등)이 없다면

  • 진짜 혈소판 감소인지 생각해봐라 (품종 소인은 없는지) : Breed-related thrombocytopenia
  • 혈소판이 많이 몰려있으면 정확히 측정 X (10만 개 이하면 꼭 도말 확인해보기) : Platelet clumping, spurious thrombocytopenia
  • 기계에 따라 낮게 나오는 측정 기계도 있음 (중국산) : Technical problems

✅ 골수 검사

• 혈소판 생산 감소 / 혈소판 소모 증가 / 혈소판 파괴 중 무엇에 해당하는지 감별하기에 가장 좋은 방법.
• 권장되는 상황 : Severe thrombocytopenia (<20,000/μL) / or 다른 hematologic abnormalities (cytopenias)의 증거가 있을 때
  ⇒ DDx : Myelophthisis, neoplasia, megakaryotic aplasia, aplastic anemia
  • Megakaryocytic aplasia로 인해 심각한 혈소판 감소를 나타내는 경우는 드물다.
  • primary일 수도 있지만, Ehrlichia canis, Borrelia burgdorferi(라임병) 등 감염에 대해 secondary할 수도 있다.
  • ITP(특발성)과 비슷하지만, 더 심각하고 약물 반응이 떨어져 예후가 불량하다.
  • 출혈 우려로 시도하지 않는 건 X - 심각한 혈소판감소증에서도 국소적으로 잘 지혈해서 안전하게 시행될 수 있다.
• Megakaryocytic hyperplasia > Megakaryocytes 정상 >>> Megakaryocytes 감소; 예후 안 좋음

✅ Platelet-bound antibody

• 원내 검사는 어렵고, 검사 의뢰 필요.
• 우리나라에서는 불가능하고, 미국에서도 가까운 지역에서만 가능한 방법.
• Highly sensitive : 음성이면 ITP 아닐 것.
• 이전에 면역억제 치료를 했으면 음성 결과가 나올 수 있음.
• 양성 결과가 나와도 primary ITP에 대해 non-specific - 속발성 원인이 따로 있을 수 있다.
  • neoplasia, inflammation, drug reactions, infectious casuse 등

진단 알고리즘

1. History, Physical exmination
2. MDB (CBC, chemistry, urinalysis) /
   Coagulation status (Platelet, aPTT, PT, FDPs) /
   Imaging (Mass, 자궁축농증)
3. Infectious disease titers (지리적 요인 고려) /
   Bone marrow exam (심각한 경우)

• ITP의 대부분은 megakaryocytic hyperplasia
• 드물게 나타나는 megakaryocytic aplasia / hypoplasia ⇒ 골수검사로만 진단 가능. (루틴한 면역억제 치료에 반응하지 않을 때 뒤늦게 시행되기도 함)

Fig. ITP 진단 과정에 대한 최신 가이드라인

Treatment

• 면역억제제 치료가 핵심.
• 감염원 검사에 시간이 소요될 수 있으니, 결과를 기다려볼 것 / 그러나 배제되기 전 애매하면 doxycycline 그냥 같이 주기도 함.

1) Corticosteroid

Corticosteroids
PDS	2-4mg/kg/day PO
Dexamethasone	0.25-0.6mg/kg IV q24h - 1,2번 소량 투여
Vincristine+PDS	치료 속도 빠름, 치료 기간 단축 - 심각한 ITP에서 0.02mg/kg IV로 병용, 단일용량 단회투약
hIVIG+PDS	PDS 단독보다 좋음 / 너무 비쌈. - Vincristine 병용과 비교했을 때, 둘 다 platelet 회복 시간은 비슷. - 조금 더 싼 vincristine을 선호.

• Platelet count가 정상 범위로 들어오면, 재발 위험을 고려하여 천천히 tapering.
• 3-6개월 동안은 20-30%/month 이상 빠르게 감량하지 말 것.
• low EOD까지 감량하고, control 잘 되면 아예 끊는 것도 시도해볼 수 있다.
• 치료반응 너무 없으면 골수 검사가 필요하다.

2) 추가 면역억제제

• Steroid만 투여했는데 치료 반응이 떨어질 때, 부작용이 심해 PDS 용량을 줄여야 하는데 그럴 수 없을 때.
• Azathioprine, mycophenolate > cyclosporine 이용
  • Cyclosporine이 더 비싸서.. PDS+MMF가 더 선호됨.
• 두 번째 면역 억제제로 잘 치료가 되면 스테로이드부터 감량 > 스테로이드 단약 후 면역 억제제 감량을 천천히 시도
• 만약 재발이 나타나면, PDS (+ 다른 면역억제제) 를 평생 먹어야 할 수도 있다. (최소 혈소판 100,000개는 유지되도록)
• 혈소판 수치 확인 : 약물 용량 변경 전이나, 변경 2주 뒤 꼭 확인.
• Splenectomy : 약물로 잘 치료되지 않고 만성적으로 재발할 때 고려해볼 수 있다,.

3) Supportive care

혈소판이 부족해 지혈이 안 되는 병이니 - 출혈, 상처 최소화가 중요.

1. 상처를 방지하기 위해 케이지에서 잘 쉬게 하고, 운동을 제한한다.
2. 혈관을 찌르는 venipuncture를 최소화한다. (불안하다고 막 채혈하지 X)
3. 꼭 필요한 검사만 한다. (ex-요카테터 장착만으로 감염 일으킬 수 있음, 요검사 등 꼭 필요한 거 아니면 조심.)

• 적절한 수준의 모니터링과 최소한의 채혈 사이에서 균형을 잘 맞춰야.
• New hemorrhage는 없는지 주의 깊게 monitoring 해야 한다.
  • Neurologic or ophthalmologic bleeding 등 - 입원 전 없었던 혈뇨 증상이 입원하면서 생겼거나, 눈이나 뇌혈관의 출혈이 생기거나.
  • 수의사는 멍이나 혈뇨 등을 대수롭지 않게 여길 수 있지만, 보호자 입장에서는 이해하기 어려움. 사전에 상황을 고지하고 잘 설명해주는 것이 신뢰에 있어 중요하다.

Blood transfusion

• Platelet-rich plasma, platelet concentrate : 이상적이나, 현실적으로 어렵다. 가공 중에 파괴되기도 함.
• Fresh whole blood : 보통 현실적으로 전혈을 많이 준다. (오히려 혈소판 더 많이 들어 있을 수도? / 채혈하고 4℃에서 12h 안에 분리)
  • 효과가 48시간을 채 못 가기 때문에, 잠시 증상을 개선하는 용도 외에는 .. ?
  • 따라서 RBC는 충분한데 혈소판만 적은 경우에는 권장되지 않는다. (ex. ITP 극초기)

Gastric protectants (위장관보호제)

• Steroid 또는 다른 약물 투여 후 나타날 수 있는 소화기 부작용(GI damage) 방지,
• 혹은 질병 자체적으로 나타나는 위장관 출혈 치료.
• H2 blocker (famotidine) / protone pump inhibitors (omeprazole) / 위산 억제제 (sucralfate)
• Desmopressin : vasopressin 대체 용도로 지혈 기능을 돕기 위해 사용되었으나, 현재는 거의 쓰지 않음.

Evans syndrome (IMHA+ITP) : 항체에 의해 RBC도 파괴, Platelet도 파괴

• 원발인지 속발인지 확인 필요
• 예후가 불량한 편이라 공격적인 치료가 요구됨.
• 치료 guide
  • 1. Glucocorticoids + adjunctive immunosuppressive
  • 2. 심각한 경우 (platelet<15,000/μL) Vincristine 1회 처방
  • 3. Trasfusion : RBC&혈소판 둘 다 파괴 → 전혈(fresh whole blood) 수혈이 좀 더 용이함.
  • 4. Heparin 치료 금지⛔ : IMHA에서 혈전색전증 방지로 사용되나, 항응고제 처방은 active한 출혈이 있을 때 더욱 조심; 혈소판 감소 상황에서 심한 출혈을 유발할 수 있음.

Fig. 치료 프로토콜

Prognosis

• 아주 나쁜 편은 아님, 보통. (Good to guarded)
• 단기 생존률은 좋은 편이나, 짧게 살아남는 경우가 많다. (short-term survival 74-93%)
• 약물 치료에 반응이 좋으나, 재발률이 높은 편 (9-58%)
  • 약물 용량 줄이는 과정에서 재발하는 것도 흔하다.
• 병발 시 예후 더 안 좋음.
  • Megakaryocytic hypoplasia와 병발할 때
  • IMHA 와 병발할 때 (Evans syndrome) : IMHA 단독보다 예후 안 좋다는 근거는 부족.