병리1(A) - 1.4.2 Apoptosis

• cellular signaling을 통해 cascade에 의해 death가 일어남. 염증을 동반하지 않음.

• triggers

  • TNF가 cell surface DRs(death receptor)와 결합
  • ROS, toxin 에 의한 stress, injury
  • DNA 손상
  • 영양 결핍(deprivation), growth factor나 hormone의 withdrawal
  • CTL이나 NK cell에 의한 면역 매개 반응

Pathway

extrinsic pathway

• caspase의 활동이 동반된다.
• initiator caspases → effector caspase (caspase-3,6,7) → apoptosis 진행
• DRs(death receptor)와 ligand의 결합으로 시작 → cell surface의 trimerization 과정이 유도됨
• TRADD+FADD → procaspase-8 활성화 → caspase-8 활성화 → effector caspase-8,7 활성화 → apoptosis
• FLIP 단백질 : procaspase-8의 binding하여 extrinsic pathway를 막는다.
• caspase-8의 활성이 부족한 경우, 미토콘드리아에 의한 DR-mediated apoptosis가 증가한다.

Intrinsic pathway

• cell surface DR이 필요하지 않다.
• trigger : cell stressors or by DNA damage
• trigger가 작용하면 PUMA가 activation된다.
• 미토콘드리아에 투과성을 만드는 것이 intrinsic pathway의 핵심이다: MOMP^[Mitochondrial outer membrane permeabilization]
• MOMP가 일어나면 미토콘드리아에 있는 cytochrome C가 cytosol로 release된다. cytochrome C는 caspase-activating complex를 형성하거나, apoptosome(caspase-9+Apaf-1^[apoptotic protease activating factor 1])을 유도한다.

Execution phase of apoptosis

• initiator caspases(2,8,9 or 10)가 effector caspases(3,6,7)를 cleave하면 apoptosis가 진행되어 aspartate 잔기 뒤의 단백질을 자른다. → nucleus의 disintegration이나 cytoskeleton의 disruption을 일으킨다.

Morphologic appearance

• nucleus의 fragmentation이나 condensation
• membrane-bound apoptotic body 형성
• phagocytes를 attraction하거나 heterophagy를 일으킴
• 그러나 inflammation은 일어나지 않음
• 같은 조직에서 apoptotic cell death와 necrotic cell death를 동시에 관찰 가능