Paracelsus의 용량반응관계(dose-response relation) 빈출
- 현재 독성학의 근간을 이루는 기본적인 개념으로 받아들여짐
- (3) 치료와 독성의 특징은 투여량에 밀접하게 관련되어 있고, 구분될 수 있다.
방사능과 Vital amine
- 1890~1900년대 초, '방사능'과 ‘==vital amine(=비타민)==‘이 발견됨. ⇒ 최초의 대규모 생물학적 분석(복수동물연구) 수행 : 새로운 화학물질이 실험동물에 이로운지, 해로운지를 결정하기 위함
Thalidomide 빈출
- Thalidomide : 배아에 끼치는 영향이 간과되어 심각한 악영향을 초래한 물질의 사례.
- 수천 명의 어린이들이 심한 기형(사지 발달의 문제)을 가지고 태어남.
- Thalidomide 사건 이후 화학 물질의 배아, 태아, 환경에 대한 영향을 총괄적으로 이해하기 위한 시도가 진행됨.
독성학의 용량 관련 용어
- 문턱용량(threshold dose, 역치) : 독성물질의 노출 시 독성이 보이지 않는 최고 용량 빈출
- 반수치사량(median lethal dose, LD50) : 시험대상의 50%를 사망에 이르게 하는 용량
- 무작용량/무해용량**(no observed effect level, NOEL**) : 유의적인 작용이 관찰되지 않는 최고용량
- 중간유효용량, 반수유효용량(median effective dose, ED50) : 실험군의 50%에서 기대하던 효과가 나타날 때의 투여량
- 유효용량(effective dose)도 같은 용어
독성학의 안전성 관련 용어
- 해독제(antidote) : 독성물질에 의한 독을 치료하는 물질
- ==치료지수(therapeutic index, TI) : TI=LD50/ED50==. 안전성(safety) 정도를 나타냄. (치료지수가 크다=안전하다) 주관식
full name, 공식
- 치료지수가 낮다는 것은 효능 농도와 독성 농도간의 차이가 작다는 것으로, 복용 시 주의 필요. )>- 일일섭취허용량(acceptable daily intake, ADI) : 한평생 매일 먹어도 장해가 인정되지 않는다고 생각되는 화학물질의 1일 섭취량.
- (실험동물의 만성 독성시험으로부터 구한) 무독성량/안전계수
- ==안전계수(safety factor, SF)== : 무독성량으로부터 인간에게 적용하기 위한 안전 허용량을 구하기 위해 사용하는 계수 주관식
- 동물 종 사이의 감수성을 감안하여 10, 개체 간 차이를 감안하여 10의 안전계수를 적용. (각각 10배 민감하다고 가정하는 것)
- 사람에서 관찰된 무독성량 → 10으로 나누어 계산
- 만성 동물실험에서 얻은 무독성량 → 100(10×10)으로 나누어 계산
- 노출기간(exposure duration)
- ==급성(acute)== : 시험물질(독성물질)에 1회 노출 or 24시간 내 반복 노출
- ==아급성(subacute)== : 1일~1개월 내 반복 노출
- ==아만성(subchronic)== : 1개월~3개월 내 반복 노출
- ==만성(chronic)== : 3개월~수년 내 반복 노출
- 용량 개념
- 약물은 ‘==투여량'(administered), 독성학은 '노출량==‘(exposed)의 개념. 주관식
- 투여 경로
- 약물 투여 : 경구투여, 근육주사, 혈관주사, 피하주사, 국소투여 등 매우 다양함.
- 독성 노출 : 경구섭취, 흡입, 피부노출, 안구노출 정도로 경로가 제한적인 편.
- 종류
- 약물 : 종류가 한정적
- 독성 물질 : 거의 대부분의 물질이 부작용을 유발할 가능성 있음. 대상 물질의 종류와 다양성이 훨씬 큼.
선택적 독성(selective toxicity)
- ==선택적 독성== : 어떤 독성물질의 독성 작용이 특정 생물체(또는 특정 부위의 조직)에서만 관찰되는 경우의 독성 주관식
- ex. 제초제 - ==파라콰트(paraquat) : 노출 경로에 상관없이 폐에 대한 친화성이 매우 높음. 산화-환원 순환을 거쳐 O₂-를 생성시키는데, 폐는 다른 기관보다 산소 농도가 높으므로 선택적인 폐독성==(부종)을 일으키기 쉬움. 일차통과되면서 폐포에 계속 농축됨 주관식 빈출
ROS 생성, 폐독성 높음 등의 키워드
독동학과 독력학
수소이온농도(pH)와 관련된 약물 흡수
- 이온화 정도의 결정 조건 : 세포막 양쪽의 pH(수소이온농도), 해리상수(pKa)
- 수소이온농도 : 해리상수와 관련하여 약물 흡수를 개선 → 약물 재흡수를 감소 → 오줌을 통한 배출 증가
- ex. 살리실산염(salicylate)에 의한 중독 치료 빈출
- ==탄산수소소듐(Sodium bicarbonate)을 투여하여 오줌의 알칼리성을 증가(pH 6.5 → 8.0)==
장기에서의 약물 흡수
- 산성 환경(위) : 약산성의 화학 물질과 약물이 잘 흡수됨.
- 알칼리 환경(작은창자) : 약염기성의 화학물질과 약물이 잘 흡수됨.
- 대부분의 생체이물의 흡수가 작은 창자에서 이루어짐. why) 약알칼리성인 장내 pH + 수백만 개의 융모로 구성된 넓은 표면적 + 특별한 흡수성 상피 주관식
이유 3가지
(3) Absorption 2 - 비경구 흡수
비경구 투여 경로
동물종에 따른 흡수의 차이점
(4) Distribution 분포
- ==확산율(diffusion rate)== : 특정 물질이 퍼지는 정도를 나타내는 지표
- ==관류율(perfusion rate)== : 특정 물질이 순환계 및 림프계 등에서 조직/기관으로 전달되는 정도
- 확산 속도가 빠를 때, 조직/기관의 관류율에 의해 속도가 제한될 수 있음.
- 관류율 높은 기관 : 폐, 간장, 신장, 심장, 창자 / 낮은 기관 : 피부, 골격근, 결합조직, 지방
- 해당 기관의 구성 요소들(효소, 수용체, 수송체 등)에 대한 ==상대적 친화성(relative affinity)==
혈중 단백질 결합률과 분포
- 혈중 단백질 결합률이 높은 화합물은 대체로 조직 분포가 낮음.
- 예외 1 : propranol(β receptor 차단제)은 높은 단백질 결합률을 보이지만, 많은 조직들에게 높은 친화력을 보이기 때문에 조직 분포가 높음. 서술형
이유 쓰는 문제
(6) 독동학 모형
독동학 모형 (vs. 약동학 모형)
- ==비구획성(noncompartment) 독동학 모델== : 약물 및 생체이물의 역학적 형태를 단순화시켜 기술 주관식
비구획성 독동학 매개변수
- ==AUC==(area under the curve, 곡선 아래 면적) 주관식
- 시료채취 기간에 걸친 약물 노출의 양적인 측정. 약동학에서 가장 중요한 역학적 매개변수.
- 약물의 안전성 평가를 위한 독동학 연구에서, AUCt0-tlast는 0시간부터 ==2시간까지== 측정됨.
생물학적 요인
- 투여조건
- 종
- 대사효소의 활성도 또는 흡수율에 따라 선택적 독성이 유발
- 포유류는 말라티온 분해효소가 존재하여 효소가 없는 해충에 비해 독성이 월등히 낮다.
독성 물질의 연용 효과(continuous use)
- 독성물질을 연속적으로 사용하면서 나타나는 효과 : ==축적(accumulation), 과민감화(hypersensitization), 내성(tolerance), 습관성==(habituation) 주관식
4가지 쓰는 문제- ==내성== : 이전의 반복노출에 의해 감수성이 감소되어 동일용량 투여에도 불구하고 같은 정도의 독/약 작용이 일어나지 않는 현상.
- ex. 수용체의 민감소실(resceptor desensitization), 효소 단백질 유도
독성 물질의 병용 효과 - 증가효과와 길항효과
- 같은 생물학적 작용을 가진 두 개 이상의 독성 물질에 의해 독성이 증대되는/감소하는 현상
4가지 매칭 문제- 증가효과 : 부가효과, 증강효과, 상승효과 주관식
이 3개는 한글+영어 서술
- ==부가효과(additive effect)== : 두 약물의 병용효과가 각각의 효과를 더한 만큼 증가 (1+1=2)
- ==증강효과(potentiation effect)== : 특정 효과가 없는 A약물(0)이 B약물(1)의 효과를 증강시키는 것 (0+1=1이상)
- ==상승효과(synergistic effect)== : 각각의 효과를 더한 것보다 크게 증가하는 현상 (2+5=60)
- 길항효과(antagonistic effect) : 두 개 이상의 독성물질이 서로 반대로 작용하여 독성이 감소하는 현상
- 화학적 길항작용, 기능적 길항작용
반응성 대사산물
- 친전자성 물질, 친핵성 물질
- 자유기(free radicals) : 짝을 짖지 않은 활성 전자를 가져 일반적으로 불안정하고, 매우 큰 반응성을 가진 고립전자의 화학종으로 수명이 짧다. 주관식
2가지 쓰는 문제
- ==ROS(Reactive oxygen species, 반응성 산소종)==
- ==RNS(Reactive nitrogen species, 반응성 질소종)==
- 산화-환원성 반응 물질
- ==SOD== : 구리와 아연의 이온 의존성 효소. O2-를 H2O2로 전환을 촉매하여, 더 반응성이 큰 자유기(HO•)의 생성을 억제함.
- O2-는 더욱 반응성이 큰 ==HO•(hydroxyl radical, 활성 산소)==으로 될 수 있기 때문에 생체 내 방어 기전에 의해 제거되어야 함.
- HO•는 반감기가 매우 짧아(10-9초) 항산화제가 도달할 시간이 없고, 효소에 의한 제거가 어려움. → 전구물질인 H2O2를 물로 환원시켜 HO•의 생성을 억제하는 것이 유일한 방법.
- 이러한 산소 중간산물을 ==RNI(Reactive oxygen intermediate)==라고 한다.
- ==O2- (superoxide anion radical), H2O2(hydrogen peroxide), HO-(hydroxyl radical)==
효소 불활성화
- Ach 분해를 억제하여 생체 내에 Ach가 축적되게 하고, 각종 무스카린성, 니코틴성, Ach 수용체를 과다하게 자극하여 중추신경의 비정상적인 자극 증상을 나타나게 하는 대표적인 유기인제 : ==[각론(3-6단원)#^ff6b9f|Parathion]== 주관식 빈출
면역 억제
- 면역세포의 성숙과 발생을 억압하는 기전 (물질이 직접 면역세포에 작용)
- ==Benzene== : CYP에 의하여 hydroquinone이 됨 → 골수에 많이 존재하는 meyloperoxidase에 의해 반응성 quinoid 대사체로 활성화됨 → ROS를 생산하여 골수에서 원조세포를 손상시킴. → 조혈세포의 파괴로 인해 림프구 전구세포가 감소, 범혈구감소증을 유발. 주관식
- 노출이 발생한 물질이 무해하거나, 독성이 매우 낮은 경우 반드시 제염할 필요 X. (중독이 의심되면 반드시 제염 실시)
- 노출 경로가 경구성/비경구성인지에 따라 제염 방법이 다름.
- 경구일 때 : 위의 제염 실시 (구토/위세척/흡착제/설사제/전장관세척)
- ==설치류, 토끼, 말, 반추류에서 구토 유발은 효과적이지 않다==.
- 제염을 위해 위세척을 실시할 때, 의식이 있으면 ==마취==부터 ⇒ 무의식 상태에서 가장 먼저 기도 확보
- ==심장질환, 간질이 있는 개, 고양이에서는 위배출(gastric evacuation)이 금기==이다.
- 반추동물은 제1위가 커서 위세척이 비효율적이다.
- 활성탄(activated charcoal, AC)은 수의임상에서 널리 사용되는 흡착제이다.
- 대부분의 경우, 독극물 섭취 후 1시간
6시간 아님내에 구토, 위세척을 해야 효과적이다.- 비경구성 중독 : 국소 경로로 노출이 있었을 때(ex. 눈) 다량의 미지근한 물과 연한 세제로 세척
- 알칼리, 산의 제염 시 위세척이나 구토는 더욱 심한 조직의 손상을 유발. 대신 물과 우유로 희석하는 것이 효과적. 빈출
활력 징후 주관식
- 중독의 치료에 있어 ==활력 징후==의 안정화는 환자 생명 보호에 절대적으로 중요하다.
- 활력 징후 예시 : ==체온, 혈압, 맥박, 호흡수==
- 활력 징후 유지에 도움이 되는 처치 : 기도(airway) 확보, 호흡(breathing) 유지, 심장순환(circulation) 유지