박내2(A) - 3. Long-term management of Immune-mediated CNS disease

4주차 (3/28) : I

Inflammatory CNS disease (염증성 뇌질환)

• Granuloma : 감염이 없는 상태에서 macrophage & lymphocyte가 혼재된 상태로 존재.
• 염증세포가 많이 존재 → 비중(SG) 높음, protein 농도 높음.
• Mononuclear cell(단핵세포) 증가 - 주로 monocyte, lymphocyte 증가
  • GME는 대부분 lymphocyte 침윤 (T림프구 > B림프구)

Inflammatory CNS disease
Infectious	Non-infectious
- Fungal : 우리나라는 rare. - Bacterial : uncommon - Protozoal : uncommon - Babesiosis - Rickettia : uncommon	- Immune mediated, autoimmune : common

CSF

CSF : cerebrospinal fluid (뇌척수액)

• 맑고(clear) 투명(colorless)
• Protein content : < 20mg/ml
• WBC : < 6cells/ul 이하로 존재
• small lymphocyte가 많음
• 뇌압 : < 173 mmH2O

CSF 소견
	Increased cells & porteins 는 모두 공통 !!
Inflammatory	- 염증, 바이러스성 질환 : ✔️ cell count : > 6cells/ul ✔️ 단백질 농도 : > 25mg/ml ✔️ Mononuclear cells 증가 (lymphocytes, reactive macrophages)
Fungal	- Cryptococcosis : ✔️ Mixed cell population (lymphocyte, reactive macrophage, neutrophils 등이 혼재) ✔️ Capsulated, budding yeast가 볼록 보임
Bacterial	- Septic spinal tap ✔️ Neutrophil이 훨씬 많음 ✔️ culture해서 세균 확인
Neoplasia	- Lymphosarcoma가 많음 ✔️ neoplastic cells 증가 (choroid plexus papillomas, ependymomas, lymphosarcoma에서 나타남)

CSF Titer 검사 : Viral & Protozoal

• 혈청에서의 titer와 뇌척수액의 titer를 비교 평가 (paired serum and CSF)
• Before/After를 비교. 2주 간격으로 검사하여 수치가 4배 이상 올라가면 감염된 것.
• 지금은 잘 안 쓴다. CSF 뽑아서 real-time PCR 돌리면 되니까..

혈청	CSF	결과
높음	낮음	백신 가능성 ↑
높음	높음 (특히 2주 뒤 훨씬 증가했으면)	감염 가능성 ↑ (BBB 통과)

CSF Titer
	염증의 증거가 있든 없든 검사
Viral	- Canine distemper / FeLV, FIP
Protozoal	- Toxoplasma, Neospora caninus (뇌까지 도달)
	염증의 증거가 있을 때 검사
Fungal	- Aspergillus / Cryptococcus
Rickettsial	- RMSF (Rocky Mountain Spotted Fever) / Erhlichia
Bacterial	- Borrelia (Borrelia burgdorferi 감염 → Lyme disease)

📋 Case 1 : Bacterial Meningoencephalitis

S

4y, Male, Miniature pinscher

• 5.4kg, 39.0℃, 150회/min (정상 체온, 정상 체중)
• Acute onset : stiffness, head tilt, nystagmus

⇒ 전형적인 vestibular sign

• Lt. side SLMN swelling (1달 전) ⇒ 항생제 투여 후 개선, 세균 감염 추정
  (SLMN = Spinal Lower Motor Neuron, 척수 하위 운동 뉴런)

O

Physical exmination
- Left side head tilt, tetraparesis - Horizontal & Positional nystagmus ⇒ CN Ⅲ, Ⅳ, Ⅵ & Ⅷ - Delayed postural reactions - Delayed PLR ⇒ CN Ⅱ & Ⅲ - Reduced gagging reflex ⇒ CN Ⅸ & Ⅹ (침 삼킴 관련 신경) ⇒ 뇌 전체에 multifocal하게 문제 (Brain & Brainstem)

해부2 - 뇌신경 정리 표

Blood examination
Moderate neutrophilic leukocytosis

EEG

Brain CT
뇌 안에서 multifocal 염증 소견 (소뇌, 중뇌, 뇌줄기 영역에 하얗게 염증)
- 고해상도(0.2T)로 보니, 소뇌와 연수의 연결 부위에서 심한 병변 (vestibular sign 관련) (*전정 쪽 병변 : 소뇌 일부, flocculondular lobe, medulla oblangata, 내이) - 그 외 뇌줄기, 대뇌 반구에서도 심한 염증 소견.
⇒ Midbrain + diencephalon에 multifocal한 염증 소견. (뇌수막염)

CSF 검사
- Neutrophilic pleocytosis (neutrophil만 엄청 나옴)→ Bacteria 감염 의심. - 세균 감염 시 → 화농성(suppurative) 병변 = neutrophil 많음. - 항생제 투여 후 림프절 비대가 해소되었던 것도 세균성 감염 추정의 근거
⇒ 세균 감염으로 인한 active intracranial inflammation

A

Dx) Bacterial meningoencephalitis (BME, 세균성 뇌수막염)
(만약 면역 억제제를 함부로 썼다가 알고 보니 세균 감염이면 매우 심각해짐 → 세균 감염인지 명확한 감별 중요.)

P

• 항생제 선택? → 뇌척수액으로 16s rRNA real-time PCR 검사하여 세균 동정
  • Culture보다 빠르고 정확함
• 만약 항생제를 썼는데 치료 반응이 없으면 SRMA 의심
  • SRMA (Steroid-Responsive Meningitis-Arteritis) : 비감염성(immune-mediated)으로 올 수 있음.
  • Steroid에 반응하여 호중구 감소

⇒ BBB 통과하는 항생제 처방 으로 치료됨. (잘 걸음) (만약 스테로이드 함부로 썼으면 죽었을 수도..)

(세균이 뇌에 염증을 유발할 수 있다고 보고한 국내 최초 케이스)

Pug dog-meningoencephalitis

• Pug에서 GME, NME가 잘 생김.
• 뇌척수액 안에서 macrophages, lymphocytes 많이 관찰됨.

SRMA (CRTS) : 치료 방향 반대

CRTS (Corticoid-responsive tremor syndrome)

• Tremor 증상이 있었는데, 스테로이드 약물에 반응하여 떨지 않음.
  • MRI 결과에도 나타나지 않지만, 스테로이드 먹이면 좋아지더라
• 과거에는 털이 하얀 애들한테만 생겨서 white shaker syndrome이라고 했으나,
• 요크셔테리어처럼 털이 하얗지 않은 개에서도 나타나서 “CRTS”로 바뀜.

SRMA (Steroid responsive meningitis-arteritis / Suppurative meningitis & arteritis)

(Neutrophil이 많아서 suppurative하게 나타남)

• Steroid 쓰면 dramatic하게 좋아짐. but 세균 감염은 아닌지 확실히 구별해야 함!
• MRI상 나타나는 이상은 없지만, 뇌척수액에 neutrophil 증가 (pleocytosis) ⇒ 뇌수막에만 염증이 온 것으로 여겨짐 (meningitis)
• CRTS = SRMA 라고 생각됨.

5주차 (녹강) : I

GME (Granulomatous meningoencephalitis)

육아종성 뇌수막염.

• 비염증성 뇌수막염을 유발.
• Small breed dog에서 많이 발생 - 푸들, 말티즈, 퍼그, 요크셔테리어 등
• 젊은 나이에 많이 발생하며 매우 치명적, 오랜 기간 치료 필요.

📋 Case 2 : GME

• Generalized tonic-clonic seizure이 있는 푸들.
• 의식이 없음, 신경 검사 결과 뇌질병 의심
• Brain MRI 결과 육아종성 뇌수막염 소견 (종양처럼 뇌에 생긴 하얀 부분들)

• 뇌의 전체에 multifocal하게 병소가 존재함. → 임상 증상, 예후가 나쁘겠다
• 이러한 염증성 변화로 tonic-clonic generalized seizure를 보임.
• 이렇게 Forebrain 에 동반되면 → seizure 갑자기 발생, 장기간 면역 억제제 사용.
• lymphocyte가 뇌의 혈관 주변에 침윤하기 때문에 비감염성 뇌수막염으로 분류, immune-mediate나 autoimmune encephalitis로도 의심함.
• 사람의 multiple sclerosis (다발성 뇌경화증) 과 같은 질병.

S

4y, NM, poodle

• 5.8kg / 38.3 C’ / 120bpm
• CC : Generalized tonic-clonic seizures, Dyspnea
• RIght-side hemiparesis(편층성 마비)
• No postural reactions of Rt. side
• Head tilt
• No PLR, No MR (Menace response, 위협 반사)
• Horizontal nystagmus, 양쪽 눈의 miosis ⇒ Forebrain sign & vetibular sign, 뇌 전체에 multifocal한 병변

O

CSF analysis
- Color : 맑음(colorless) - Protein : >300mg/dL ⇒ 높은 편 - Nucleated cell count : >100cells/μl ⇒ 백혈구 증가 - Mononuclear pleocytosis (monocytes, lymphocytes 증가) [2번째 사진] - Bacterial, fungal culture, Toxo, Ehrlichia : X
⇒ 감염성 원인체 X / 뇌에 염증성 침윤 존재

MRI
	왼쪽 가쪽뇌실 안 보임. 왼쪽 뇌 전체에 심한 염증성 소견
	뇌척수액 외의 부분에서도 signal 증가 대뇌 전체에 multifocal한 염증 반응
(모르겠다고? 나도 그래..)	왼쪽에서 가쪽뇌실 잘 안 보임, 염증에 의한 edema. linear하게 국소적인 조영 증강 ⇒ 혈관의 염증을 의미 * solitary, 명확하게 구별되는 조영 증강 ⇒ 종양 * linear/diffuse 형태의 조영 증강 ⇒ 혈관 염증

Histopathology
	혈관 주변으로 lymphocyte 침윤되어 있음. (Immune-mediated)

A

• forebrain sign & vetibular sign
• CSF에 백혈구, 단핵구 계통 세포 증가
• MRI상 뇌 전반에 multifocal한 염증

⇒ Dx) GME (Granulomatous Meningoencephalitis) (I - Immune mediated)

P

GME 진단 시 combination therapy

• prednisolone (1mg/kg BID PO) : 염증 감소
  • 장기간 사용 시 의인성 cushing 증상 (PUPD, 배가 빵빵, 탈모, 피부 건조/얇아짐), 당뇨, 각막 궤양, 피부 칼슘 침착
  • 장기간 사용 시 용량을 낮게 써야 함 (1mg/kg 이하)
• 그 외에도 GME 환자에서는..
  • cyclosporine (5-10mg/kg BID PO) : 면역 억제제 (장기이식 거부반응 억제 등), 지용성 약물로 회사마다 흡수율이 다르므로 혈중 농도 측정하며 사용해야 함.
  • misoprostol (3μg/kg BID PO) : 위벽 보호 (steroid에 의한 위궤양 예방)
  • silymarin, sucralfate, UDCA : 점막 및 간 보호, 담즙 배설 촉진 (steroid에 의한 간독성 예방)

Progress note

• 1차 Medication | PDS 투여 → 임상증상 개선, ataxia/recumbency 상태 → 다시 일어나 걸음
• Combination therapy | PDS + cyclosporine 투여
• Progress | mental status & neurologic sign 개선, 특히 seizure 감소

⇒ P) 염증에 의한 active seizure에 해당하는 것을 확인, 항경련제와 기저질환 치료 이어나가야 함.

다양한 meningoencephalitis

• GME (Granulomatous meningoencephalitis) : 주로 림프구가 병변에 침윤하여 비감염성으로 발생한 뇌수막염.
  • Granulomatous = lymphocytes, macrophages, monocytes, neutrophils가 혼재되어 나타난 구조.
  • 이런 육아종성 염증이 CNS에 분포함.
• NME (Necrotisizing meningoencephalitis) : 림프구가 침윤하여 뇌 일부에 괴사가 진행, GME보다 악화된 소견.
  • Pug meningoencephalitis : pug에 호발하여 붙은 이름, 과거에 사용
• CDV-meningoencephalitis : Distemper virus에 의한 viral meningoencephalitis
  • Mucoencephalitis : 주로 white matter에 점액성 염증이 나타나서 붙은 이름
• 원인을 찾지 못한 경우, MUE (Meningoencephalitis or unknown etiology)
• Pons-medullary GME : seizure는 발생하지 않고 호흡 곤란, 자율신경계 이상, cranial nerve 이상, 빈맥성 부정맥이 발생함.

Types of GME

Types
Ocular form	Optic nerve의 염증이 optic neuritis를 유발하여 시각 장애
Focal form	한 군데에 병변이 있는 경우
Multifocal form	여러 군데 병변이 있는 경우
Disseminated form	뇌뿐만 아니라 눈, optic nerve, brain stem, spinal cord 등에 다양하게 발생한 경우

사진으로 보는 다양한 뇌수막염 케이스
Sagittal T2-weighted image of GME case	- frontal lobe에 solitary하게 나타난 hyperintense lesion ⇒ Focal GME
enhanced T1 & T2 weighted image	- 뇌 안쪽까지 multifocal lesions 있음 - 종양과 헷갈리지 않도록 주의. ⇒ Multifocal GME
GME case	- 왼쪽 뇌에 전반적으로 심한 염증 소견 - autopsy 결과, cerebral parenchyma의 swelling - 비대칭적인 측뇌실 관찰됨
GME case의 histopathology	- A : perivascular cuffings (혈관 주변으로 검게 된 부분들이 많음) - B : lymphoid cells 침윤 (혈관 내 하얀 공포로 나타나는 지방 구조가 포도알 같이 혈관을 싸고 있음.)
NME (YT)	- T1 image에서는 hyposignal (어둡게 보임) - T2 image에서는 hypersignal (밝게 보임) ⇒ NME 의 특징! * GME는 T1에서 isoignal, T2에서 hypersignal
NME case	- 오른쪽 뇌의 temporal 영역에 많은 염증 확인 - 부검 결과 gray matter 일부가 완전히 괴사된 것을 확인

Therapy & Prognosis of GME

약물
Steroid (Prednisolone)	- 항염 효과로 좋음 - 장기간 사용 시 의인성 Cushing 위험 - 점차 감량하면서 최소 용량으로 유지
Cytosine arabinoside	- 오랫동안 사용된 항암제/면역억제제 - PDS와 함께 사용, 또는 단독으로 면역 항진에 의한 GME 치료에 사용 - BBB를 통과할 수 있음 - 부작용 : 골수억압, 구토, 설사, 탈모 등 - 피하주사, 50mg/m² BID로 이틀 연속, 3주에 1번 가능 - 약물이 피부를 통과하기 때문에 장갑을 끼고 투여
Procarbazine	- PDS 보조 요법, 단독으로도 사용 가능 - 항종양 약물, 지용성으로 BBB 통과 가능 - 25-50mg/m²/day PO
Cyclosporine A	- IL-2를 비롯한 cytokine 합성 억제 - 사료 섭취 1시간 전 or 2시간 후에 먹여야 잘 흡수됨 - 안전한 편이지만, 혈중 농도가 높게(>3000ng/ml) 오래 투여하면 신독성, 간독성 - 혈중 농도 200-400ng/ml을 유지하면 장기 사용 가능, 투여 2주 후 혈중농도 측정 권장. - 부작용 : excessive shedding, gingival hyperplasia, hypertrichosis(털↑), 구토, 설사, 식욕부진
Cyclosporine + Ketoconazole	- Cyclosporin A 5mg/kg + Ketoconazole 8mg/kg SID ⇒ cyclosporine A 농도가 잘 유지됨. - cyclosporine이 비싸서 이렇게 병용하기도 함. - 표적 농도에 도달했는지 확인하고 약물 투여량 조절 - Ketoconazole은 간독성이 있으므로 간이 안 좋은 환자에서는 X
Leflunomide	- 면역억제제, MMF도 사용 가능 - 4mg/kg SID