박내2(A) - 4. Neoplasia & Neuromuscular & Refractory cases

[목차]

1. Neoplasia
   • 📋 Case 1 : Acquired hydrocephalus (secondary to intracranilal tumor)
2. Neuromuscular junction disorder
   • Megaesophagus를 유발하는 원인
   • 📋 Case 2 : Acquired MG
   • 📋 Case 3 : Thymoma-induced MG
   • MG 발생 기전
   • Gastrointestinal motility 관련 Receptor subtypes
3. Refractory cases
   • 📋 Case 4 : Phenobarbital-Responsive Sialadenosis
   • 📋 Case 5 : Thiamine deficiency encephalopathy

6주차 (4/11) : N

Neoplasia

📋 Case 1 : Acquired hydrocephalus (secondary to intracranilal tumor)

O

A & P

⇒ Intracranial tumor에 의한 aquired hydrocephalus (혈관 신생 및 출혈 → CSF 흐름이 막혀 hydrocephalus 발생) ⇒ TDx) Choroid plexus tumor (carcinoma, papilloma) / DDx) Ependymoma ⇒ 조직 검사를 통해 감별 (but 현실적으로 부검해야 가능)

• 이런 걸 paraneoplastic syndrome (종양으로 인해 생기는 증상, 종양부수증후군) 이라고 한다.

Treatment
PDS (1mg/kg BID)	염증을 줄여 뇌압을 낮춤.
Furosemide (1mg/kg BID)	이뇨제 - 물을 배출시켜 뇌압을 낮춤. (근데 뇌질환에서는 전해질 손실 없이 물만 배출하는 tolvaptan이 나음)
Omeprazole (0.7ug/kg SID)	Choroid plexus에서 CSF 생성을 억제
Mannitol (1g/kg IV TID)	뇌압을 낮추기 위해 사용할 수 있지만, Cushing reflex, mydriasis 발생을 잘 모니터링

Neuromuscular junction disorder

• 신경전달물질 (acetylcholine 등) : nerve ending에서 muscle로 신호 전달, 적으면 몸에 힘이 없이 늘어지고, 많으면 근육 강직 등
• 중증근무력증 → 뛰어다니다가 갑자기 쓰러짐
  • 선천성 중증 근무력증 : acetylcholine 수용체가 부족하게 태어남.
  • Acquired myasthenia gravis (후천성 중증 근무력증) : acetylcholine receptor에 대한 antibody가 형성되어 대신 붙음. → 마비
    • 진단하려면 Ach receptor Ab를 검사하면 됨.
• Acetylcholinesterase inhibitor (edrophonium, neostigmine, pyridostigmine) → Ach 분해를 억제, 중증근무력증 치료
  • 부작용 : 소화기계의 과도한 운동으로 설사를 유발할 수 있음
• Tensilon (edrophonium) test 를 통해 중증근무력증을 테스트함. (치료적 진단)
• 국소적 또는 전신적으로 오는 motility disorder.

Megaesophagus를 유발하는 원인

• Myasthenia gravis
• Esophagitis
• Endocrine disease (내분비 질환)
  • hypothyroidism, Addison’s disease
• SLE, polymyopathies (다발성 근염)
• Idiopathic
• Thymoma (thymus에 생긴 cancer)
• Botulism (음식 잘못 먹어서 독소 발생)

Further examination

• Ach receptor antibody test
• ANA test : SLE 감별
• Thyroid profile (T4, fT4, TSH, Thyroid Ab)
• ACTH stimulation test : Cushing, Addison 감별

📋 Case 2 : Acquired MG

Case) 12yrs, YT, 2.7kg, Regurgitation
	경부 X-ray - 경부 esophagus가 확장되고, 공기가 차 있음 (검은색) - 이물질, 종양 의심 소견은 안 보임 - 식도의 motility에 문제가 생긴 것으로 의심, 조영제 (이제는 기술이 발전해 fluoroscopy 촬영하면 됨)
	바륨 조영제 X-ray - 5분 내로 식도에서 바륨 안 보여야 정상. - 이 환자는 30분이 지나도 식도에서 바륨 보임. - 위, 장에서는 잘 이동하고 있음. ⇒ 식도의 운동성 저하 (esophageal hypomotility) - Neuromuscular dz는 부위별로 다르게 나타날 수 있음. - 식도 무긴장증 → 연동운동 불가로 인한 역류 *무긴장증(atony) : 근육의 긴장이 감퇴 또는 소실된 상태 *위 atony → 장으로 내용물 이동 불가 - 식도 전체 마비가 아닌, 상부 식도 부근에만 부분적으로 마비가 온 케이스. ⇒ 중증 근무력증 초기
	Neostigmine 투여 (tensilon test) - Ach-esterase inhibitor 사용 → 식도 근육의 운동성이 회복되어 조영제 내려감 - AchE inhibitor는 소화기계의 과도한 운동으로 설사 유발 카공 - 신경근 문제의 대표적인 임상증상은 구토 (💊 항구토제(antiemetics) : metronidazole, ondansetron, maropitant) - 진단 없이 구토에 대한 대증치료만? → 심장근 문제로 진행되어 심장마비로 사망할 수 있음.
	- Ach receptor Ab 양성 ⇒ Dx : Acquired focal Myasthenia gravis 💊 pyridostigmine (1mg/kg BID PO) : AchE inhibitor 💊 mosapride (1.5mg/kg BID PO) : Prokinetics

📋 Case 3 : Thymoma-induced MG

S

Schnauzer / 8Y / IM / CC : Vomiting, Regurgitation, Hypersalivation (1주 전

O

• X-ray 촬영

• Fluoroscopy → 식도 운동성 감소 / 하부 식도 괄약근 긴장도 감소 / 위에서 역류(regurgitation)

• Serum Ach receptor Ab 양성 (2.93nmol/L)

A & P

⇒ Acquired myasthenia gravis (focal form)

Progress note

• 1차 약물 치료 | mosapride (1.5mg/kg BID), standing position after feeding
• 1주 뒤 | 임상 증상 개선(vomiting, regurgitation, hypersalivation), but 약을 끊으면 8시간 후 재발
• 2차 약물 치료 | 계속 증상 재발, 치료가 안 되어 약 용량 늘림 ⇒ mosapride (BID → TID)
• 부분적으로 반응, 식도에서 잘 안 내려감 (Partial improvement - 식도 운동성 감소, 하부 식도 괄약근 긴장도 감소, mild한 역류
• 10주 뒤 | 임상 증상 악화 (intermittent hypersalivation) : MG 치료를 10주 했는데도 희한하게 안 나음.
• 3차 약물 치료 | 약물 용량 올림 ⇒ mosapride (1.5 → 2.5 mg/kg TID)
  • Barium 넣었을 때 다시 전처럼 엄청 천천히 내려감
• 12주 뒤 | 약물 용량이 부족했나..? 근데 hypersalivation, 빈맥 등 부작용만 발생

(지금까지 검사와 치료에만 1500만원 썼는데 진단이 안 됨..) → 작은 thymoma가 있을 수 있으니 검사를 한번 더 해보자.

CT 촬영
- artery는 작지만 안에 빈 공간이 없이 하얗다 (혈액 흐름이 빠름) - vein은 좀 더 크고 가운데가 도넛처럼 비어 있다 (혈액 흐름이 느림) - 그런데 artery도 vein도 아닌 무언가가 있다 - 되게 작아서 X-ray에서도 나오지 않음.
⇒ CT상 작은 thymoma가 관찰됨. ⇒ 수술적으로 제거했더니 약도 필요 없이 증상이 싹 나음.

⇒ 최종 진단 : Thymoma에 의한 중증 근무력증 (우리나라 최초의 케이스) (교과서에서는 thymoma = cranial mediastinum의 큰 종양이라고 나옴, 하지만 이렇게 작은 small size thymoma도 있을 수 있다. 교과서에는 전형적인 것만 있다~!)

MG 발생 기전

✔️ 전신적 MG : 막 운동하다가 갑자기 픽 쓰러지는 애들, edrophonium 주면 20초 만에 벌떡 일어남.
✔️ Focal MG : 식도/위/소장/대장에만 국소적으로 오는 경우, 소화기 운동성이 떨어짐. → 증상은 소화기지만 원인은 신경학적. 수술이 아니라 약물로 치료해야 함.

신경 전달 과정
	choline acetyl transferase에 의해 acetyl CoA가 acetylcholine으로 바뀜, 이 과정에 작용하는 미네랄이 Ca2+. 즉, Ca이 있어야만 acetylcholine이 보자기처럼 담겨, post-synapse로 이동할 수 있음.

• Hypocalcemia : Ach이 release되지 못해 근육 이완 (장 운동 저하 등)
• Hypercalcemia : 강직증, 심장 수축력 증가(빈맥)
  → Calcium channel blocker - Ach 적게 분비, 탈분극 지연, 심장을 천천히 뛰게 함 / 이완기 문제인 HCM 등에 적용 (amlodipine, verapamil, diltiazem)

Medication

• GI tract funcion 개선 치료
• Anticholinesterase therapy
• 후천성(자가면역성) → Immune suppressive therapy : thymoma에 의해 항체가 형성, 항체를 차단하는 면역억제제 필요 (cyclosporine, MMF, leflunomide)

7주차 (4/18) : N

Gastrointestinal motility 관련 Receptor subtypes

Neurotransmitter의 문제에 의해 생기는 소화기 질병이 많음.

Receptor	Agonist	Antagonist
Muscarinic	pyridostigmine (+)	atropine (-)
Alpha 2 adrenergic	clonidine (-)
Dopamine D2	dopamine (-)	metoclopramide (+) domperidone (+)
Serotonin 3 (5-HT₃)		metoclopramide (+) ondansetron (+)
Serotonin 4 (5-HT₄)	cisapride (+) : nonselective mosapride (+) : selective

(+) : excitatory effect on motility, (-) : inhibitory effect on motility

Muscarinic receptor

• pyridostigmine : 장 운동 촉진, MG에서 사용하는 AchE inhibitor

Dopamine D2 receptor

• 십이지장 쪽에 분포함
• 뇌에서 도파민이 너무 많이 분비되면 vomiting : 운동 능력이 촉진되어 과도한 장 운동
• 도파민 차단제 : metoclopramide, domeperidone
  • dopamine과 metoclopramide 동시에 쓰면 소용 없겠지~?
• Metoclpramide는 항구토제로 매우 많이 쓰임 : 도파민 D2 수용체를 차단해서 구토가 이루어지지 않게 하는 것

Serotonin 3 (5-HT₃) / Serotonin 4 (5-HT₄) receptor

• Serotonin = 5-hydroxytryptamine, 5-HT
• Serotonin 3 & 4 수용체 : 위장관 쪽 분포, 특히 4는 식도 쪽에 많이 분포
  • Serotonin 3 차단제 = 항구토제 : ondansetron, metoclopramide (세로토닌과 도파민 수용체 둘 다 차단)
  • Serotonin 4 차단제 = 식도 운동성 촉진 : cisapride, mosapride

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• Brain의 중요한 neurotransmitter, 95%는 위장관 계통에 작용함.
  • cell membrane의 activity를 줄여주는 효과
  • 뇌에서 세로토닌 분비가 증가하면 위장관 계통에 문제 (설사, 구토 등)
• Serotonin이 너무 많이 분비되어 나타나는 증상 → serotonin syndrome
• duodenum 쪽에 도파민 수용체, 세로토닌3 수용체가 많아 구토가 잘 생김. ⇒ 여기를 차단하여 구토를 억제
  • maropitant [cerenia] : 뇌의 vomiting center에 작용, 중추성 구토를 억제 (다른 애들은 다 말초성)
  • apomorphine : 도파민 수용체에 붙어서 구토 유발.

Mosapride, Cisapride (Serotonin 4 receptor)

Mosapride : selective 5-HT4 receptor agonist

• 식도의 운동성을 촉진 (Prokinetics)
• 위장관 운동의 효과에 대해 in vivo/vitro study 했더니⇒ mosaspride > cisapride, 0.3-3mg/kg IV 투여했더니 식도의 운동성이 상당히 촉진
• Affinity : metocloprimide보다 2-12배 높다.
• Lower보다 Upper GI tract에 훨씬 친화도가 높다, (⇒ lower GI tract에는 metocloprimide)
• 부작용 : 사람에서는 두통(headache) 알려져 있다 (Headache 즉 Migraine(편두통)이라고 하심; 편측으로 나타나는 박동성 구통)

Cisapride : nonselective serotonin receptor agonist

• Serotonin뿐 아니라 dopamine receptor, muscarinic receptor에도 붙음.
• 전체 GI tract에 붙는다 → 부작용이 더 많다.
  • 빈맥, 심실 빈맥, QT 간격 증가, Extrapyramidal syndrome (척수의 추체가 아니라 추체 옆 신경을 따라가서 빠르게 전달됨, 강직증이 잘 발생)

Dopamine 관련 pathway

• 뇌에서 도파민이 부족하면
  • 인지 기능 저하, 운동 기능 저하
  • 손을 덜덜 떤다 (파킨슨 초기 증상)
• 도파민은 monoamine oxidase(MAO) 에 분해됨
  • 도파민이 과도하면 강직증이 오니까, 몸에서 적당히 쓰고 분해시킴
• L-selegiline : MAO 억제제, 도파민을 항진시켜서 인지기능 촉진 (파킨슨병 보조 치료에 사용)
  • 너무 많으면 부작용으로 도파민이 많아져 vomiting 유발

Refractory cases (난치성, 특발성 케이스)

📋 Case 4 : Phenobarbital-Responsive Sialadenosis

S

11y, CM

• 호흡곤란(Dyspnea), third eyelid 부음, 불안해 함
• 간헐적 구토 (intermittent vomiting)
• 얼굴이 붓고 (facial edema)
• 목 경련 (spasms of neck)
• 타액선이 커짐 (enlarged mandibular & sublingual salivary glands) : 침 질질

⇒ 소화기계나 호흡기계 증상으로 보임.

O

• 내시경 검사 ⇒ 후두 쪽에 거품이 매우 많음.
  • 위 안에 거품이 잔뜩 있고, 종양이나 이물은 없음.
  • antrum에 거품만, 궤양이나 종양은 없음.
  • 대만부 주름 부위가 빨갛기만 하고 다른 이상은 없음.
• 타액선 cytlogy → 세포 정상, 종양이나 염증 아님.
• CT, Brain MRI → NRF
• 흉강 X-ray → NRF
• 삼안검 부종, 호흡곤란, 간헐적 구토, 침흘림은 계속됨..
• 일주일 동안 소화기 약을 써도 증상이 개선되지 않음.

A & P

검사는 잔뜩 했는데 진단이 안 나오는 상황.

이스라엘의 한 논문에 똑같은 케이스가 실림, 치료 방법으로 phenobarbital 저용량으로 써 보는 것이 제시됨.

• Phenobarbital sodium (1.5mg/kg PO q12h) 적용하자 하루 만에 증상이 dramatic하게 사라짐.

⇒ Idiopathic phenobarbital-responsive sialadenosis (전 세계에서 3번째로 보고된 케이스)

Sialadenosis (🔗 김내2(A) - 1.2 Sialoadenosis (타액선증) - PRS)

• limbic epilepsy로 분류.
• limbic에서는 호흡, 골격근 운동, 소화작용, 호흡, 배뇨, 배변에 관여함.
  • 인지 기능, 감정, 행동, 동기 부여, 기억, 후각 등 여러 기능을 담당함.
  • 여기 문제가 생기면 구토, 근육 떨림, 삼안검 돌출, 아무데나 배뇨, 타액선 비대 & 분비 많아짐, 거품.
• Clinical signs
  • retching (헛구역질, sudden)
  • gulping (꿀꺽꿀꺽 삼키는 행동)
  • salivary gland bilateral enlargement (양측성 침샘 비대)
  • gagging (켁켁거림)
  • lip-smacking (입술을 핥음음)
  • weight loss, hyporexia, vomitting
  • 마치 호흡기/소화기 질병처럼 나타남
• 매우 rare
• Generalized, partial 말고 매우 드물게 limbic epilepsy도 있다는 것.

⇒ phenobarbital(항경련제) 쓰면 dramatic하게 개선, 평생 약 먹어야 함.

📋 Case 5 : Thiamine deficiency encephalopathy

급성으로 나타난 고양이 신경 증상. (Vestibular sign : ataxia, incoordination, circling)

	Domestic Short-hair, CM, 9y	Persian, SF, 6y
CC	Acute hindlimb paraparesis (뒷다리 부전 마비)	Progressive seizure (진행성 발작)
History	Diet change (삶은 멸치(anchovies), 새우 / 익힌 고기)	commercial food
Blood	Azotemia, muscle enzyme 증가	Azotemia, muscle enzyme 증가
Mental	Dull → Intracranial 문제	Confused → Intracranial 문제
Posture	Cervical ventroflexion (목 축 늘어짐) Paraparesis → Tetraparesis Postural reaction ↓	Cervical ventroreflexion Paraparesis Incoordination
Cr. nerve	Menance response (-) PLR (-) Vertical nystagmus / Mydriasis	Menance, PLR 감소 Mydriasis
	⇒ Diencephaylon, midbrain의 문제 Medulla oblangata 문제 Brain stem 다 문제 (Intracranial)	⇒ 역시 Intracranial 문제
	Treatment
	Thiamine HCL (50mg/kg BID PO)	Thiamine HCL (”)
1일 후	시력 회복, 전정 이상 회복	간질 발작 소실
2일 후	정상 자세반응, 모든 임상증상 소실, PLR 정상	BAR (normal)
1주 후		전정 이상 개선 (약간의 파행)
3주 후		전정 이상 다 사라짐

⇒ Thiamine만 먹였는데 증상이 완전히 소실됨.

어떻게 진단했을까?

[1번째 케이스] 초반에 MRI 촬영함.

• 염증이 multifocal, 대칭적으로 여러 군데.
• ⇒ Systemic 문제
• ⇒ Nutrition의 문제구나 → thiamine 결핍 의심

[2번째 케이스]

• 해외 수입 사료 - 방부제가 많음.
• 부성분에서 위험 있을 수 있음.

Thiamine

• Vitamin B1. 수용성, 탄수화물의 대사에 중요한 cofactor.
• Thiamine 결핍 ⇒ 소뇌성, 전정기계성 임상증상 (출혈 병변, midbrain/cerebellum/brainstem에 괴사)
• sulfadioxide → thiamine 파괴하면서 증상 개선
• 최소 요구 용량
  • Cats : 5mg/kg of food (1.0mg/1000kcal) - 고양이는 관련 효소가 부족해서 더 많이 필요.
  • Dogs : 1mg/kg of food (0.3mg/1000kcal)

국내사료든 해외사료든 영양비가 잘 채워진 사료를 먹는 게 중요하다!