현내1(A) - 5. Calcium & Parathyroid gland

칼슘 & 부갑상선이상증

Background knowledgement

Calcium

• 주로 활동하는 것은 Ionized calcium (55%).
• 99%는 Bone에, 1%는 ECF(세포외액, extracellular fluid) + soft tissue에 존재.
• 부갑상선에서 분비되는 PTH(Parathyroid hormone), vitamin D, PTH-related protein

Parathyroid gland

• External glands
• Internal glands

PTH (Parathyroid hormone)

PTH (Parathyroid hormone, 부갑상선 호르몬)

1) Regulation of serum calcium (칼슘 농도 조절)

• Bone Ca reabsorption (뼈의 칼슘 재흡수 촉진; 뼈에서 나감)
• Tubular Ca reabsorption of kidney (콩팥의 칼슘 재흡수 증가; 칼슘에서 나감)
• Ca absorption in the intestine by increasing the production of calcitriol (장에서 음식으로부터 칼슘 흡수 증가)
• ⇒ serum calcium ↑ (따라서 저칼슘혈증일 때 PTH가 증가하여 작용함)

2) Regulation of serum phosphate (인산염 농도 조절)

• Inhibition of the reabsorption of phosphate from the tubular fluid (=excretion ↑) (세뇨관에서 인산염 재흡수 억제; 소변으로 배출)
• Increase in uptake of phosphate from the intestine and bones (=absorption ↑) into the blood (장과 뼈에서 인산염 흡수 증가)

3) Vitamin D synthesis (비타민D 합성)

• Stimulation of the conversion of 25-hydroxy vitamin D into 1,25-dihydroxy vitamin D (calcitriol) ⇒ 콩팝의 비타민D 흡수 촉진
  • Calcitriol : 장에서 칼슘 증가, 인 증가
  • CKD 환자처럼 신장 기능 감소 → calcitriol이 결핍되어 칼슘 감소

Link to original

Ca & P metabolism

칼슘과 인을 조절하는 호르몬

• PTH
• Calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol) : 칼슘&인 증가
• FGF-23 (Fibroblast growth factor-23) : 인 감소, 고양이 CKD 예후 평가
• Calcitonin : calcitriol과 반대, 칼슘&인 감소

관리가 잘 안 되어 칼슘 수치가 낮아지면..

1️⃣ Hypocalcemia (저칼슘혈증)

Hypocalcemia
Introduction	- 컨디션 안 좋은 환자들에게서는 흔히 발생함. - PTH가 주로 관여하지만, 뼈/신장/위장관 쪽 이상에 의해서도 발생. > 1) 요구량이 많아지는 경우 (너무 많이 써서 줄어듦) : 임신했을 때(산욕기) : 칼슘이 너무 빠져 나가서 강직 증상 > 2) Increased precipitation-chelation : 칼슘이 다른 물질과 결합되어 침전 Acute onset of hyperphosphatemia : 인산과 많이 결합
Causes	- Hypoalbuminemia (저알부민혈증) : protein-bound calcium 감소 - Acute/chronic kidney disease - Critical illness - Sepsis, SIRS(systemic inflammatory response syndrome) - Acute pancreatitis (급성 췌장염) : 췌장 효소 증가 → 지방산 증가 → 칼슘과 chelation 증가 - Puerperal tetany (산욕기 강직) > 그 외에.. - Primary hypoparathyroidism, Ethylene glycol intoxication, Hyperphosphatemia, Iatrogenic, Intestinal malabsorption, Severe starvation
Clinical features	- TCa < 6 mg/dL or iCa(ionized) < 0.8 mmol/L 부터 확연한 임상 증상 나타남. - 기력 저하, 식욕 부진, 심하게 얼굴을 문지름, panting - 국소적 근육 경련/떨림, 근육 경련, 뻣뻣한 걸음걸이 - 발작, 초조, 혼란, 비틀거림, 빛과 소리에 과민 반응 - 발열, 허약, 구토, 약한 맥박 (빈맥=심장이 충분히 pumping 못해서 빨리 뜀=말초 맥박은 약함) - 급사 : TCa < 4 일 때 가능성
Diagnosis	- Signalment, History taking, Physical examination - Electrocardiography (심전도) - CBC, Serum biochemical profiles - Urinalysis - Imaging : Radiographs, Ultrasonography - Pancreatitis tests : TCa (Total Calcium) | iCa (ionized Calcium) | PTH (Parathyroid hormone) - Ionized Magnesium : 저마그네슘혈증 ⇒ PTH 분비 감소
Treatment	- 췌장염이나, TCa만 높아진 경우 시간이 지나면 회복 - 저칼슘혈증 증상이나, 심각한 수준일 때(TCa < 7.5), 빠르게 진행될 때는 치료 필수
	- 칼슘 주사 (1-1.5 ml/kg 10% calcium gluconate IV slowly (1 ml/min)) : 천천히 주입하며 경과 지켜보기 - Monitoring : 신체 증상, 칼슘 개선 여부
Maintenance	- 몇 달간 지속, 경구제제 이용 - Calcium 공급 : calcium carbonate - 칼슘 처방했는데 원하는 만큼 효과가 안 나타날 때 Vitamin D 병용 - Vitamin D 공급 : Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D) 우선 처방

Laboratory tests
TCa (Total Calcium)	= [ionized Ca] + [protein-bound Ca] + [Ca complexes]
	- 칼슘 이상 시 → 부갑상선과 감별. (부갑상선의 기능 / 분비의 이상 유무) - 정상이라면 부갑상선의 PTH를 높게 분비. 저칼슘 환자에서 PTH 높으면 부갑상선은 제대로 기능, but 다른 장기 이상.
iCa (Ionized calcium, Ca2+)	단백질의 영향을 받지 않고 칼슘 대사와 가장 연관되어 검사
	- Refernece range (dogs) : 1.2-1.5 mmol/L - Reference range (cats) : 1.1-1.4 mmol/L
Parathyroid hormone
- intact PTH	- Refernece range (dogs) : 0.5-5.8 pmol/L - Reference range (cats) : 0-4 pmol/L
- N-terminal PTH	- Refernece range (dogs) : 5-55 pg/mol/L - Reference range (cats) : 0-4 pmol/L
Ionized magnesium	신부전 이상에서 마그네슘 부족 많음. 부족하면 → PTH 분비 잘 못함.

2️⃣ Renal secondary hyperparathyroidisam

신장질환에 의해 발생한 부갑상선항진증

• 고인산혈증(Hyperphosphatemia) : 조절 속도보다 쌓이는 속도가 빨라지면 개선되기 어려움
• 일을 많이 하는 장기들이 크기가 커짐: 부갑상선 커지며 PTH 분비 상승
• +) Calcitriol 합성 ↓

	고인산혈증(Hyperphosphatemia) → FGF-23 secretion ↑ → Calcitriol synthesis ↓ (칼슘 감소, 인 감소) → Ionized hypocalcemia → PTH ↑ → 부갑상샘의 diffuse hyperplasia (= renal secondary hyperparathyroidism)

1) 진단

• TCa, iCa, Phosphorus
• Parathyroid hormone (PTH) : 처음에는 부갑상선 호르몬만 낮게 측정
• Azotemia : BUN, creatinine, SDMA 증가

• 1차 부갑기항 : PTH 높음 → 따라서 칼슘도 높음
• 2차 부갑기항 : Phoshate 높음(고인산혈증) → Calcium 감소 → PTH 높아짐 → Calcium 정상으로 회복
• 3차 부갑기항 : 마치 종양처럼 그냥 PTH를 과다 분비. 다 높은 상태, 칼슘/인 대사가 거의 망가진 수준. 예후가 안 좋은 말기 상태로, 드문 케이스.

Imaging
Renal osteodystrophy (신성 골이형성)	- 뼈에서 칼슘이 과도하게 빠져나와 골밀도 감소 - 성장기(6-12개월) → 오히려 뼈 두꺼워질 수 있음 - 노령, CKD → Rubber jaw : 코가 고무처럼 물렁해짐
	- 상악, 하악, 치주골에서 칼슘 감소, 뼈 밀도 감소
|	- 신장 기능 저하
|	- 부갑상샘 비대

2) 관리

• CKD는 완치가 어려우므로 관리 위주.
  • Rubber jaw 상태 → 2-3달 안에 사망 (씹지 못해서)
• Phosphorus restriction therapy
  • 인 흡착제 병용 (mineralization 위험 주의)
  • Low-phosphate 식이
• Calcitriol : 고인산혈증이 있는 경우, 공복에 주입하여 인 흡수를 최소화
  • Initial dose : CKD IRIS stage 2에서는 2.5-3.5ng/kg PO SID
    CKD IRIS stage 3&4에서는 2-2.5ng/kg PO SID

CKD보다 부갑기항 때문에 죽는 경우도 많음 (특히 rubber jaw). 환자에 따라 우선순위를 두고 관리.

Case 1 (Shih Tzu, 12Y4M, IF, 2.1 kg)

• CC : intermittent vomitting 2년째, 2주 전에 rubber jaw 발생.
• 신체 검사 : BCS 2/9, 탈수, rubber jaw, 심잡음
• 혈액 검사 결과
  • CBC) anemia
  • S/C, electrolytes) azotemia
• urinalysis (요검사)
  • 단백뇨가 심할 법한테 그렇지 않음 =사구체 손상이 생각보다 심하지 않거나, 신장 기능이 너무 말기라 단백질이 잘 빠져나오지 않거나
• 방사선 검사
  하악 뼈 소실, 이빨 소실, 척추 뼈 밀도 감소,
• 초음파 검사
  피질, 수질 경계가 없음, hyperechoic
• 부갑기항 의심되어 PTH panel 검사 의뢰
  • CKD IRIS stage 4 진단
  • 전형적인 renal secondary hyperparathyroidism
• 3개월 정도 관리 받다가, 신부전 악화로 안락사.
• rubber jaw로 왔을 때는 보통 예후가 안 좋다는 거,,
• 조기 진단하여 더 진행되지 않도록 관리하는 게 중요.

3️⃣ Hypercalcemia (고칼슘혈증)

Hypercalcemia
Introduction	- 개와 고양이에서 비교적 흔함 - 부갑상선 의존성인지, 비의존성인지 판단 (부갑상샘의 PTH 생성 이상 → PTH 높고, 칼슘 낮음 / 다른 원인 → PTH 낮음, 칼슘 높음)
Causes	- Primary hyperparathyroidism - Renal failure - Idiopathic hypercalcemia : 고양이에서는 특발성으로도 많이 발생 - 고지혈증 - 어린 개체에서는 높게 나타나는 경향이 있음
	- Primary hyperparathyroidism - Renal failure - Idiopathic hypercalcemia : 고양이에서는 특발성으로도 많이 발생 - 고지혈증 - 어린 개체에서는 높게 나타나는 경향이 있음
Clinical features	(=저칼슘혈증 치료 부작용)
	- 일정 수치 이상이어야 명확하게 나타남. - 구토, 발작 - 급사의 가능성도 존재 (> 18~19) - 요결석 관찰되기도 함
Diagnosis	- TCa, iCa, PTH, PTHrP, Vitamin D 5가지
Treatment
Maintenance

1) Causes

• Primary hyperparathyroidism
• Renal failure
• Idiopathic hypercalcemia : 고양이에서는 특발성으로도 많이 발생
• 고지혈증
• 어린 개체에서는 높게 나타나는 경향이 있음

2) 임상 증상 (= 저칼슘혈증 치료 부작용)

• 일정 수치 이상이어야 명확하게 나타남.
• 구토, 발작
• 급사의 가능성도 존재
• 요결석 관찰되기도 함

3) 진단

• 더 많은 질환들과 감별 필요, Top 5 우선 감별
• TCa, iCa, PTH

Laboratory tests

• Calcium-phophorus product = [total Ca] X [Phosphorase]

• If > 60-80mg/dL → mineralization 발생 가능성이 더 높음.

• 칼슘 높고 인 수치 낮으면 의심해볼 수 있음.

• 칼슘, 인 변동폭에 따라 질환 유추 가능.

• PTHrP

  • 
  • 부갑상선은 점점 할 일 없어서 위축.. PTH 감소

Hypercalcemia of malignancy

Dogs
Lymphoma
Apocrine gland

• hypercalcemia가 발생하는 lymphoma는 좀 더 예후가 안 좋음.

Paraneoplastic syndrome (PNS) : 시험X

• indicator
• ~ 을 우선적으로 소비,
• 종양이 포도당을 소모해서 나타날 수도
• 부신 피질 호르몬이 과하게 분비되거나
• sertoli cell tumor에서 estrogen 분비가 과도하게 나타나거나

Vitamin D

• 칼슘이 필요할 때는 신장에서 전환
• vitamin D 중독 시 둘 다 증가할 수도 있고..

• TCa 먼저 측정
  • 높으면 → PTH 측정 (부갑상선이 기능하고 있으면 PTH 낮게 나와야함)
    • normal iCa → 다시 검사해보자
    • iCa 높으면 → cnrk rjatk
  • PTH 높으면 부갑상선 기능 이상 의심

치료

First-line

• 수액 처치(fluid therapy) : 칼슘 이뇨가 발생
• Physiologic saline diuresis
• Corticosteroids
  • 림프종 진단 없이 스테로이드 쓰면 안됨,,
  • 원인이 확실히 감별되지 않은 이상 스테로이드 남발 X

Second-line

• 스테로이드 조심스러울 때, Calcitonin 먼저 주사 (칼슘 떨어뜨리는 역할)
  • 드라마틱한 효과X, 몇 번 쓰면 내성이 생김 → 최근에는 X
• 대신 Pamidronate
  • 원래 혈액의 칼슘을 뼈로 넣어 골다공증 치료에 쓰이던 약물
  • 혈액 내 칼슘 농도를 줄이는 목적으로 사용

4️⃣ Primary hyperparathyroidism (PHP)

• 부갑상선에 이상이 생겨, 부갑상선에서 PTH가 폭발적으로 분비
• 개나 고양이에서 드물게 발생
• PTH가 높아지면 고칼슘/저인산혈증이 발생
• 대부분의 호르몬 질환(쿠싱, 갑기항 등)도 종양 때문에 많이 발생. 마찬가지로 부갑상선 종양이나 비대 때문에 많이 발생.
• 종양 → hyperplasia는 4개가 다같이 커질 때가 많음. (한두개 유난히 크고)
• 우선적으로 고려되는 질환은 아님.

1) 임상 증상

• 소변 관련 증상, 다음 다뇨 증상이 개에서 가장 흔함
• 고양이에서는 식욕 부진, 구토, 목의 혹

2) 진단

• 신체 검사
• 고양이에서 목의 혹이 잘 만져짐. → 갑기항이 압도적, 가끔 부갑기항
• 한 개 비대가 대부분. 2개 비대 : 10%, 3개 이상 거의 없음

3) 치료

• hypercalcemia treatment

• surgical removal : 수술해도 예후 불량

  • 갑상선에 붙은 부갑상선 절제
  • 나머지 부갑상선이 위축되어 있을 수 있으니, 회복될 때까지 칼슘 급여 계속
  • 수술 직후 : 칼슘 잔뜩 주면서 hypocalcemia 증상 나타나지 않도록 칼슘 계속 복용
  • 한동안 산책 제한 : 산책 직후 근강직이 나타날 수 있음

• chemical

• 비침습적 치료

  • Percutaneous ultrasonography-guided ethanol ablation (with 96% ethanol)
  • Percutaneous ultrasonography-guided radiofrequency heat ablation
  • 수술에 비해 덜 아플 수 있으나, 절제 후 조직 검사를 보내서 adenoma, calcinoma, cycoplasma 등 조직병리학적 평가가 가능한 것과 달리 그냥 없애버려서 평가 x
  • 일반적으로 시술보다 수술 권장