(2025) 병리1(B) - 4.2 Tumor Biology

(2025) 병리1(A) - 4.1 Neoplasia 에서 이어짐.

기억하자!

• sarcoma = 간엽 유래의 악성 종양
• carcinoma = 상피세포 유래의 악성 종양 (Adeno-, Squamous cell, Transitional cell)

4. 전이(Metastasis)

🟢 전이의 중요성 (The Significance of Metastasis)

• 전이(Metastasis) : 원발 종양에서 다른 먼 장기로 종양이 퍼지는 것.
• 암 환자는 대부분 원발 종양보다는 중요한 장기로 전이되면서 생리적 기능 부전으로 사망에 이름. (Primary tumor는 환자의 죽음에 직접적인 연관이 없을 때가 많다)
• 대부분 심장, 뇌, 페처럼 중요한 장기로 전이되어 죽음에 이른다!

<알아둘 것> Metastasis is a highly inefficient process!

• ‘전이’란 매우 비효율적인 과정이다: 1%도 안 되는 아주 낮은 확률로 침습하고, 또 혈관으로 들어가고, 또 멀리까지 이동하여, 또 거기서 정착하기란.. 정말 복잡하고 낮은 확률.
• 그만큼 오래 걸리고,
• 그만큼 공격적인 애들이라는 뜻.

🟢 전이의 과정 (The Metastatic Cascade)

<Overview>

Metastatic Cascade	<
1️⃣ Local Invasion (국소적 침습)	원발 종양에서 떨어져 나와 주변 기질을 침습.
^	① 연결된 junction을 끊어야 함. - E-cadherin과 같은 부착 분자(adhesion molecule)을 끊음. ② Basement membrane과 ECM의 결합조직을 뚫어야 함. - 효소(protease) 활용 : 대표적으로 MMPs(matrix metalloproteinases)을 발현해서 주변을 녹임.
ㄴ EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition)	- 상피세포가 junctional protein을 잃어버리고, 간엽세포처럼 바뀌는 것 (서로 붙으려는 성질을 잃고 독립적으로 존재) - EMT가 침습과 전이에 필수적인 것은 아님. - 다만 국소적 침습에 유리하게 되는 것.
2️⃣ Intravasation & Survival in Circulation	혈관이나 림프관 내로 들어옴. → 혈류를 타고 순환하면서 면역세포로부터 살아남아야 함.
^	- 혈관 주변까지 올 만큼 커진 종양 덩어리는 필연적으로 영양분 공급이 필요. - 종양세포가 신호를 보내면 혈관내피세포가 migration해서 신생 혈관을 형성. - Angiogenesis로 형성된 혈관은 훨씬 얇고 불완전해서 종양세포가 뚫고 들어가기 훨씬 쉽다. (동맥성 혈관 > 정맥성 혈관 > 신생 혈관)
3️⃣ Extravasation & Colonization	혈관 밖으로 나옴. → 새로운 환경에 적응, 주변 환경(microenvironment)의 도움을 받아 큰 덩어리를 형성
^	- 혈관을 타고 다니던 종양세포가 보통 가장 쉽게 도달하는 곳이 림프절. (체표나 복강, 흉강에 있는 작은 림프소절들) ⇒ 특히 림프절의 capsule 아래 공간. - 림프구를 만들고 계속 뿜어내는 기관이다 보니 전이가 더욱 용이함. - 다만, 림프절 안에서 살아남기는 쉽지 않음 : lymphocytes들이 active하게 공격함, 여기서 살아남으면 진짜 튼튼한 애들.

🟢 전이의 경로 (Pathways of Tumor Spread)

• Carcinoma는 림프관을 통한 전이, Sarcoma는 혈관을 통한 전이가 일반적이다. (경향성, 친화성)
• Transcoelomic Spread (Seeding) :
  • 혈관이나 림프관을 통하지 않고, 어딘가에 직접 달라붙어서 커지다가 떨어져 나가면서 증식하는 방식. Mesothelioma(중피암), ovarian carcinoma(난소암) 등이 있음.
    • 보통 위, 소장, 대장의 점막에서 종양이 발생하면 밖으로 나가기 위해 두꺼운 근육층을 뚫어야 하는 반면,
    • Mesothelioma(중피암)은 맨 바깥쪽 장막면에 있는 세포에서 생기는 종양이어서 증식에 공간 제약이 없음 ⇒ 계속 커지다가 뚝 떨어져서 복강내 다른 장기의 장막면에 붙으면서 증식함.
  • 이런 경우 여러 장기에 달라붙어서 동시다발적으로 성장해서 원발성 종괴를 구별하기 어려움
    (⇒ carcinomatosis : 원발 부위는 알 수 없으나, 상피세포성 종양이 여러 복강/흉강 장기의 장막면에 붙어있는 것.)

5. 종양의 Systemic Effect

전이가 어떻게 일어나는지 배웠으니 이제 종양이 몸에 실제로 어떤 영향을 미치는지 보자.

• 국소적 영향 = 발생 부위에 미치는 물리적인 영향
• 전신적 영향 = 종양이 없는 부위까지 전신적으로 영향을 미침

Direct effect (= Local effect, 국소적 영향)

• 정상 조직을 대체함으로써 정상 조직의 기능을 저해함.
• 주변부를 막거나(obstruction), 압박하거나(compression), 빈(hollow) 장기를 터뜨려서(rupture) 발생할 수 있음.
  • ex) 소화관에 생긴 종양 때문에 내강이 꽉 막혀서 음식물이 잘 넘어가지 못함.
• 공간적 제약을 가장 많이 받는 장기는 brain → 여기서 종양이 생기면 주변으로의 물리적 압박이 매우 심함.

Paraneoplastic Syndromes (= Systemic effect)

종양의 systemic effect. (사람에서는 많게는 75%의 암 환자가 systemic effect를 받고 있다고 한다)

Organ System	Syndrome	Associated Neoplasms
Endocrine	Hypercalcemia of malignancy	Lymphoma, Apocrine gland carcinoma of anal sac(AGASACA), Mammary carcinoma, Thymoma, Others
	Hypoglycemia	Hepatocellular carcinoma, Islet cell carcinoma, Leiomyoma/leiomyosarcoma, Plasma cell tumor, Others
	Ectopic ACTH	Lymphoma
Cutaneous	Paraneoplastic pemphigus	Lymphoma
	Alopecia	Pancreatic carcinoma (cat), Others
	Necrolytic migratory erythema	Glucagonoma
Hematologic	Hypergammaglobulinemia	Multiple myeloma
	Anemia	Many neoplasms
	Erythrocytosis	Renal carcinoma
Neurologic	Myasthenia gravis	Thymoma, Others
	Peripheral neuropathy	Insulinoma, Others
Renal	Glomerulonephritis	Multiple myeloma, Polycythemia vera, Others
Gastrointestinal	Gastroduodenal ulceration	Mast cell tumors, Gastrinoma
Miscellaneous	Hypertrophic osteopathy	Thoracic masses, Other thoracic masses, Urinary bladder rhabdomyosarcoma

전혀 상관 없어 보이는 장기에도 영향을 줄 수 있다는 걸 알아두자. (칼슘 농도의 비정상적 증가 = 신장, 부갑상선 등의 문제일 수도 있지만 항문낭 종양 등 종양 때문일 수도 있음)

Paraneoplastic syndromes 1: Cachexia

• 심각한 체중 감소와 운동 능력 소실.
• 근육과 지방을 다 잃어버림. (보통 굶으면 지방만 빠지는데, cachexia는 근육/지방 다 빠짐.)
• ⇒ 따라서 운동 능력도 상당히 감소된다.

Paraneoplastic syndromes 2: Endocrinopathies

• 종양세포는 호르몬을 정상보다 훨씬 과발현시킬 수 있음. (샘종양이 아니더라도)
• Humoral Hypercalcemia of Malignancy (HHM) : 종양이 PTHrP (Parathyroid hormone-related peptide)를 분비해서 발생.
  • Parathyroid hormone은 원래 뼈를 갉아서 뼈에서 칼슘을 재흡수 ⇒ 혈중 칼슘 농도를 높이는 역할.
  • 종양세포가 Parathyroid hormone과 비슷한 역할을 하는 peptide를 분비하면 → 뼈와 신장에서 칼슘 재흡수를 촉진 → 혈중 칼슘 농도를 비정상적으로 높임.
  • 개에서 adenocarcinoma of anal sac, lymphoma, multiple myeloma에서 가장 잘 관찰됨.

Paraneoplastic syndromes 3: Skeletal & Hematologic

• 근골격계나 혈액에도 영향을 미칠 수 있다. 원발 부위와 상관 없어 보이는 영향도 유발할 수 있음을 기억하자.
• Hypertrophic Osteopathy (비대성 골병증) : 새로운 뼈를 과도하게 생성 (실제로 성숙한 뼈는 별로 없고 결합조직으로 많이 채움)
  • X-ray 상 연부조직 이상의 조영 증강이 보임.
  • 양측 대칭성으로 나타나는 것도 특징. (양측 대칭 = systemic, 혈액/호르몬 문제일 가능성 ↑)

• Myelofibrosis (골수섬유화) : 골수 내에 비종양성 fibroblast가 과도하게 증식, 골수강이 섬유조직으로 대체됨.
• Anemia (빈혈) : 암 환자에서 흔히 관찰됨. 원인은 다양.
• Coagulopathies (응고장애) : 흔히 관찰됨. 특히 hemangiosarcoma 환자에서 DIC가 잘 나타남.

6. The Molecular Basis of Cancer

• Genetic changes (유전체의 변화)
• Epigenetic changes (상유전체의 변화)
• 둘 중 하나 OR 둘 다에 의해 암이 발생한다.
• driver mutations : 직접적으로 암 발생을 촉진하거나 억제할 수 있는 유전자의 돌연변이

나이에 따른 암 발생 빈도 (dogs)
	- 유선 종양을 포함하면 파란색, 배제하면 주황색 ⇒ 그만큼 유선종양의 영향이 크다. - 나이가 들수록 증가 > 오랜 시간이 필요함.

🟢 Genetic/Epigenetic Changes의 종류

• Genetic changes (암을 유발할 수 있는 유전적 변이의 종류)
  • Point mutation : 단일 염기서열 변화 (ex. A → G)
  • Gene amplification : 유전자 발현량의 증가
  • Insertions/Deletions : (특히 1-2개의 염기서열 변화는 stop codon에 영향을 줘서 frameshift mutation을 유발)
  • Aneuploidy(이수성; 2n+1, 2n-1)/Translocations(전좌) : 염색체 이상 유발
• Epigenetic changes : DNA 염기서열의 변화 없이, 유전자 발현이 조절되는 것
  • DNA methylation : DNA 염기(cytosine)에 메틸기(-CH3)가 붙어 유전자 발현을 억제함.

✅ Oncogenes (“Accelerator”)

• RAS genes : Growth factor가 부착하면 인산화를 통해 활성화되어 특정 유전자의 발현을 촉진함.
• RAS 유전자에 mutation이 발생하면 항상 활성화된 상태로 존재 → 계속 유전자의 발현을 촉진 → 그 영향을 받은 유전자들이 대부분 oncogene으로 작용
• Tumor의 신호만 선택적으로 억제하는 방법을 아직 개발하지 못해서 마땅한 치료제는 X

✅ Tumor Suppressor Genes (“Brakes”)

• 대표적으로 p53 (“guardian of the genome”)
  • p53이 정상적으로 작동하면 point mutation이 발생해도 정상으로 되돌리는 과정이 작동하는데,
  • p53에 mutation이 축적되면 되돌아오지 못함 → 종양 유발의 중요한 촉진자
• repair를 담당하는 다른 유전자들도 결핍/mutation이 생기면 복구를 어렵게 해서 암 발생 확률을 증가시킨다.

➕ Knudson’s “Two-Hit” 가설
	양쪽 상동세포에 다 mutation이 일어나야 유발되는 암에서, - 비유전적인 상황 : 2번의 hit을 받아야 암줄기세포가 됨. - 유전적인 상황 : hit이 1번만 가해져도 암이 될 수 있음. 유전 소인이 없는 경우 암이 매우 천천히, 드물게 일어나는 반면, 유전 소인이 있는 경우 암이 비교적 흔하게, 빠르게 일어난다는 가설.

7. The Tumor Microenvironment & Immunity

미세환경(microenvironment) : 바로 옆의 환경(기질). (ex. 바로 옆자리 사람)

• Parenchyma (실질) : 실제 기능하는 세포 (여기선 neoplastic cells)
• Stroma (기질) : 주변 구조
  • ECM (Extracellular Matrix) : 기질의 일부분이라는 걸 알아두자.
  • Blood vessels : 종양은 혈관화를 촉진.
  • Fibroblast (섬유아세포) : 혈관화에 관여, collagen(⊃ECM) 합성
  • 종양 주변에 stroma가 얼마나 있냐에 따라 종양이 얼마나 더 자랄 수 있는지가 결정됨.
• 혈관은 항상 기질에 존재 (피부로 따지면 진피층) → 종양세포가 기질에 가까이 갈수록 혈관화는 촉진됨.
• 종양세포 ↔ 기질의 상호작용에 따라 증식이나 침습이 결정됨.

🟢 Tumor-Stroma Interactions

• 도움이 될 만한 구조물은 촉진시키고, 방해되는 구조물은 억제시키는 상호작용.

🟢 Angiogenesis (혈관신생)

• 혈관은 영양분 공급 + 전이의 통로.
• 어느 정도 자라면 혼자 힘으로는 증식 불가 → 혈관신생 유도 물질을 분비 → 혈관내피세포가 다가와서 신생 혈관을 생성

🟢 Immunosurveillance

• CD8이 중심 역할: 공격해야 할 대상을 인식함.
  • CTL이 계속 특정 항원에 노출되다 보면 self-antigen으로 인식하여 공격하지 않음. (= Immune tolerance)
  • 종양세포가 발현하는 단백질을 non-self로 인식하면 공격할 수 있게 됨.
• Tumor cell들도 ‘non-self’로 인식되는 것을 피하기 위해 다양한 전략을 발휘함.

Tumor Antigens

• 종양세포는 tumor antigen을 발현하여 교란시킨다.

• Tumor-Specific tumor cells

  • Mutated oncogens (e.g., mutated RAS) : 항상 활성화된 상태로 세포 성장을 촉진
  • Mutated tumor suppressor genes (e.g., mutated p53) : 과도한 증식을 억제하지 못함
    • p53 자체가 줄어든 경우 < 단백질량은 그대로 but 기능을 못하는(mutated) p53 유전자의 증가

• mutated RAS :

  • 인산화 효소가 옆에 있는 RAS 를 활성화 ⇒ 계속 촉진함 (성장 관련 인자 촉진)

• Tumor suppressor gene : 과도한 세포 성장을 억제하고 DNA repair에 중요한 p53

  • mutated p53 인 경우가 많음. p53은 여전히 많은데 제대로 기능 불가.

Antitumor Mechanisms

Innate Immunity
NK cells	T lymphocyte와 유사. 사전 교육 없이도 tumor cell을 공격하는 세포. - MHC class Ⅰ을 이용
Macrophages	탐식하는 작용. ROS, RNS(reactive nitrogen species), 등을 분비함. (물리적 탐식 + 물질을 분비해서 죽임) - macrophage도 무조건 tumor cell을 죽이는 역할만 하지 않는다. - M1, M2 macrophage가 있는데 - M2 macrophage나 tumor-associated macrophage의 경우 tumor cell이 살아남을 수 있게 도와주는 물질을 분비함. (!!)
Adaptive Immunity
CTLs
B lymphocytes

MHC 가 표지자를 꺼내놓는다? 꼭 기억하기..

How Tumors Evade the Immune Responses

Tumor Immunotheraphy

• melanoma를 억제하는 방식의 백신
• melanocyte는 tyrosinase를 만듦. (melanocyte는 특이적으로 tyrosinase를 많이 만든다. )
  • 사람의 melanoma에서도
  • tyrosinase를 발현할 수 있는 vector를 백신에 넣음 ⇒ 면역체계가 tyrosinase를 인식 ⇒ non-self라고 인식하게 됨.
  • 원래 정상 melanin cell도 tyrosinase를 만들고, melanocyte는 tyrosinase를 숨겨서 self라고 인식함.
  • but 사람의 tyrosinase를 가져와서 non-self라고 인식하게 함.
  • 그럼 면역체계가 tyrosinase를 만들고 있는 melanoma를 공격할 수 있게 됨.

(본3-1) 김내2(A) - Canine Melanoma 내용 中 Oncept 약물 관련

• 이름은 백신이지만 예방이 아니라 면역을 유발해서 치료하는 백신
  • Melanin을 많이 분비하는 주범인, melanoma 세포 표면의 당단백질(tyrosinase)을 공격하도록 유도하기 위해 genogenic(이종)의 human DNA를 개에게 접종함.
  • 사람과 개의 tyrosinase는 매우 비슷함. 개의 DNA를 넣으면 동종이어서 면역 형성이 안 되지만, 사람의 tyrosinase를 vector에 끼워서 주사하면 이에 대한 항체를 만들어내는데, 매우 비슷해서 개의 tyrosinase도 같이 공격됨.
• 높은 수준으로 과발현된 tyrosinase만 공격하지만, 낮은 확률로 백반증 생김.
• 현재 개에서 승인된 유일한 면역 항암 치료제.

8. Causes of Cancer & Animal Models

Oncogenic Viruses

Naturally Occuring Tumors in Animals

9. Diagnosis and Prognosis

Malignancy를 판단하는 cytologic criteria

• Anisocytosis (부동증) [세포 크기 관찰]

• (2) Anisokaryosis [핵을 관찰]

  • Macrocytosis / Macrokaryosis : 핵이 얼마나 큰지
  • N:C ratio ↑ : 정상적으로 1/4-1/5 정도로 핵이 작아야 하는데, 악성 세포에서는 핵이 현저히 큼.

• (3) Multiple/Prominent Nucleoli [염색질과 인 관찰]

• golden standard - 실제로는 골든 아님.. 여전히 애매

  • 사실상 excisional biopsy로 제대로 진단 가능
  • surgical margin evaluation : 절제 후 완전 절제 한 게 맞는지 확인. 이거야말로 아주 중요한 !!

Tumor Grading

“ 예후를 판단/설명

Tumor Staging